肝性脑病
——异常门体分流处理的现代观

钱帅杰， 吴 浩

四川大学华西医院 消化内科， 成都 610041

肝性脑病(HE)是由急、慢性肝功能障碍或门静脉-体循环(以下简称门-体分流)分流导致的以代谢紊乱为基础、程度轻重不同的神经精神异常综合征。根据基础肝病情况，HE分为三型。A型：急性肝衰竭相关HE；B型：门-体分流相关HE，但无肝脏基础疾病；C型：肝硬化伴门静脉高压或门-体分流相关HE。根据HE严重程度可分为隐匿性HE(covert hepatic encephalopathy，CHE)和显著性HE(overt hepatic encephalopathy，OHE)[1-2]。C型HE是肝硬化失代偿期严重并发症之一，CHE患病率为20%～80%，肝硬化失代偿期患者HE患病率为16%～21%，HE年发病率为0～21%，5年发病率为5%～43.7%[3-5]。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)术后HE发生率为18%～45%[6]。HE与肝硬化患者病死率及90天再住院率相关，因此带来沉重的医疗及社会负担[7-8]。

1 肝硬化HE的发病机制

肝硬化HE发病机制主要包括：氨中毒学说、γ-氨基丁酸假说、炎症反应学说等[2,9-10]，其核心要点是机体代谢产物未经肝脏充分处理就进入体循环，导致脑细胞功能障碍。肝硬化患者肝脏清除代谢产物能力下降，在此基础上因门静脉高压部分血管代偿性扩张及肝外血管新生，侧支循环形成，导致自发性门体分流(spontaneous portosystemic shunts，SPSS)[11]，部分血液未经肝脏处理直接进入体循环，体循环血液中代谢产物含量增加，促使HE发生。目前对肝硬化患者发生HE，临床医生普遍重视肝功能的评估及HE诱因的处理，而对肝硬化患者门体分流关注不够，实际上这种异常的门体分流在HE发生中具有非常重要的作用，特别在复发、持续性HE患者中尤为突出。

2 自发性门体分流(SPSS)

SPSS是指门静脉系统绕过肝脏与体循环系统直接交通，是肝硬化常见的门静脉系统并发症之一。根据解剖结构，SPSS主要分流血管为胃冠状静脉、脐旁静脉及脾肾静脉，其他包括胃肾静脉、肠系膜上静脉-腔静脉、胆囊壁静脉、系膜-肾静脉等。在肝硬化患者中，60%～70%患者存在SPSS，30%～57%存在多个SPSS，且随着肝功能恶化，SPSS患病率增加[12-15]。

肝硬化门静脉高压时，SPSS在一定程度上起到降低门静脉压力的作用，但同时也会分流正常的入肝血流，随着肝硬化门静脉高压的进展，SPSS的直径及分流量逐渐增大，当分流量足够大，入肝血流过少时，将加速肝病进展，表现为肝功能恶化、HE等临床不良事件发生。当门静脉血栓形成，SPSS成为门静脉血流的唯一出口，入肝血流减少，离肝血流增加。Saad等[16-17]将这种门静脉血流动力学异常描述为“门体分流综合征”，该综合征分为三个阶段，早期：患者无症状或症状较轻，无腹水，少有显性HE发作，肝功能相对较好；晚期：肝功能恶化，显性HE增多，并可表现为复发性或持续性HE，影像学表现为肝脏萎缩、门静脉血流速度变慢、门静脉分支消失，并可伴有门静脉血栓形成；终末期：表现为肝衰竭，门静脉血栓及HE常见，门静脉血流已变为离肝血流。

3 SPSS与HE

与无OHE的肝硬化患者相比，持续性或复发性HE的肝硬化患者中，SPSS的患病率更高[18]。在肝硬化患者中，SPSS增加HE发生风险。单个分流静脉最大直径大于8 mm时，HE及持续性或复发性HE风险明显升高[12]。也有学者认为，单个分流静脉最大直径不能有效反映总分流效果，而应使用总分流静脉横截面积或等效直径来评估SPSS分流效果。因此，将多个分流静脉面积相加，得到SPSS总横截面面积。一般而言，当SPSS总横截面面积>83 mm2时，OHE患病风险增加，且被认为是肝硬化患者1年生存率的独立预测因子[13]。此外，SPSS还与患者肝功能Child-Pugh分级、门静脉血栓形成、血氨水平相关。Child-Pugh B级或C级患者中，SPSS明显增加；SPSS直径与门静脉血栓形成呈正相关[14]。

SPSS的部位与HE发生也有直接关系，发源于脾静脉的SPSS主要分流脾静脉血流，相对不易发生HE，除非门静脉主干出现血栓或发生海绵样变导致肠系膜上静脉血流大部分经SPSS进入体循环。起源于门静脉主干以上的SPSS则发生HE的风险较大，特别是粗大的脐旁分流明显增加HE的发生[12,19]。超声下观察到，在脐旁分流患者中，门静脉主干血流速度较快，但肝内门静脉根部及门静脉分支消失，提示脐旁分流减少了肝脏的有效灌注[17,20]。由于脐旁静脉分流属于肝内分流，其分流的血液含有大量来自肠系膜上静脉未经代谢的毒物，因此增加了HE的发生风险。

临床上对反复HE发作的肝硬化患者，除了常规评估肝功能及寻找诱因外，需要仔细了解门静脉系统全貌，尤其应关注胃冠状静脉及脐静脉是否存在明显SPSS等。

4 SPSS诊断

超声成像、CT及MRI等影像学技术的进步与发展，使SPSS的诊断更加容易，认识也更深入和全面。超声成像是SPSS诊断及随访常用的检查方式，可以检查特定分流静脉的大小、血流方向及血流速度，判断静脉狭窄情况等，超声成像无电离辐射及造影剂使用，对患者健康状态要求最低。但由于胃肠道气体的干扰，超声成像对位于深部的分流静脉检测效果不佳，如脾肾分流，且其检测结果的准确性及精确度受检查者水平影响最大。相较超声成像，增强CT及MRI可提高SPSS检测的空间分辨率、横断面及完整分流静脉显像，同时还可完成分流静脉直径或面积测量及明确分流静脉与门静脉的解剖关系，有利于诊疗计划的制订。特别是血管成像技术在临床的广泛开展，对门静脉全貌有更直观全面的展示，同时也能更好显示门静脉有无血栓及海绵样变等情况。但较超声成像，增强CT及MRI经济负担更高，且需使用造影剂，存在造影剂过敏反应及肾毒性的风险，虽然其风险较小。此外CT还存在电离辐射风险[21-22]。

5 SPSS的治疗

SPSS既然是复发性或持续HE的重要原因，因此也就成为治疗HE的一个主要靶点。SPSS的治疗主要有外科断流和血管介入栓塞。

5.1 SPSS外科治疗 外科断流指通过外科手术结扎SPSS静脉。单纯因为HE采取外科手术处理SPSS的报道较少。在肝移植患者中，外科断流结扎SPSS，可改善HE症状，降低肝移植后HE的患病率[23-24]。除了肝移植，目前外科手术治疗肝硬化的主要适应证是难以控制的曲张静脉出血及明显的脾功能亢进患者[25]，但需要引起外科医生重视的是，外科手术切除脾脏时，术前应仔细评估门静脉全貌，特别要重视异常门体分流道，如发现粗大脾肾分流道，在手术时需要对脾肾分流道进行结扎处理，否则患者会因分流道窃血导致门静脉入肝血流减少，增加HE发生和加速肝衰竭的风险。笔者就观察到数例肝硬化患者脾脏切除术后，由于没有处理巨大脾肾分流道，而导致术后新发HE的临床案例。

5.2 SPSS的血管介入栓塞治疗 对于有明显SPSS的肝硬化患者，一些学者尝试采用血管介入微创技术栓塞SPSS，治疗HE，取得了较好的临床疗效。在一项纳入37例肝硬化难治性HE患者的研究[26]中，介入栓塞粗大SPSS，使59.4%患者达到短期HE症状完全缓解，48.6%患者长期HE症状完全缓解。约75%患者行介入栓塞后，住院次数减少，HE严重程度降低，未见明显增加胃食管静脉曲张及腹水严重程度。但该研究存在无对照组，未统计SPSS分流类型，粗大SPSS诊断标准及介入栓塞流程不一致等缺陷，需要设计更加严谨的临床随机对照试验进行验证。TIPS术联合SPSS栓塞，可降低单独TIPS术后OHE风险，但对患者术后分流道障碍及存活率的改善存在争议[27]。

经球囊导管阻塞逆行静脉曲张闭塞术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)是目前常用的栓塞SPSS介入术式，主要适用于脾肾分流患者。经右侧颈静脉或右侧股静脉穿刺，导管到达下腔静脉或肾静脉后，再到达门体分流处，球囊扩张阻断血流，向远端注射硬化剂，达到栓塞SPSS效果。BRTO可缓解OHE症状，但可能引起新发或加重腹水及胃冠状静脉曲张，以笔者的经验，腹水加重的发生率还是比较低，但确有一部分患者出现新发食管静脉曲张或原食管静脉曲张程度加重，这种情况可以采取内镜下食管静脉曲张套扎术预防出血。BRTO手术过程中需长时间于分流处扩张球囊阻断血流，存在一定风险，如：球囊破裂、分流静脉破裂、硬化剂进入体循环引起肺水肿、弥散性血管内凝血、门静脉血栓、肾功能障碍及过敏反应等，虽然以上并发症发生率较低，但仍应引起重视[28-29]。目前，BRTO治疗难治性HE以小样本、回顾性研究居多，期待设计良好的多中心、大样本、前瞻性随机对照研究证明其在HE治疗中的有效性、安全性及规范化操作标准。

弹簧圈辅助逆行闭塞静脉术(coil-assisted retrograde transvenous obliteration，CARTO)是BRTO术的改良，导管到达门体分流处，于分流道行球囊闭塞逆行造影后移除球囊，再于分流道远端明胶海绵栓塞，近端行弹簧圈闭塞，该技术可达到完全闭塞脾肾分流道效果。在一项CARTO治疗43例存在可经下腔静脉或肾静脉进入的SPSS的难治性OHE研究[30]中，平均手术时间为(2.1±1.6)h。术后OHE缓解率为81%，HE治愈率为67%。门体分流部分栓塞患者HE改善低于完全栓塞患者，且HE复发风险更高，但该结果可能与行部分栓塞患者存在多发的SPSS相关。术后1个月、3个月，患者血氨水平明显降低。术后39.6%患者出现轻度并发症：新发或加重的腹水及食管静脉曲张，1例患者发生食管静脉曲张破裂出血的严重并发症，无手术相关死亡。该研究表明，CARTO治疗SPSS导致的OHE，有良好的有效性和安全性。

血管塞辅助逆行闭塞静脉术(vascular plug-assisted transvenous obliteration，PARTO)是BRTO另一种改良术式，其用血管塞及明胶海绵代替球囊及硬化剂。在一项纳入73例(其中16例HE)胃底静脉曲张的肝硬化患者的多中心、前瞻性研究[31]中，PARTO术后3个月，患者均无HE发作。但因HE非该研究主要临床结局指标，仍需进一步的多中心、大样本临床研究，证明PARTO在肝硬化OHE患者中的疗效及安全性。

SPSS的栓塞阻断了门体分流，降低HE的发生，但会导致门静脉压力的升高，理论上有增加腹水形成的风险，因此在手术操作时也要考虑门静脉压力升高带来的后续问题，建议术中评估门静脉压力，平衡门静脉压力与分流道间关系，必要时采取SPSS部分断流或限流，以及选择最佳的断流部位，将有助于减少术后不良并发症，考虑在门静脉压力梯度不高、门静脉入肝血流量低、流速缓慢或SPSS直径非常大的高危患者中结扎SPSS，患者受益可能大于风险。在SPSS的治疗方案选择方面尚需更多的研究探索。

6 小结

HE是肝硬化常见并发症之一，可增加肝硬化患者住院率及病死率，肝硬化合并SPSS可增加HE发生风险。HE与SPSS大小、数量及位置相关。BRTO、CARTO及PARTO是OHE合并SPSS患者常用的血管介入治疗措施，可改善患者OHE症状，减少OHE发生风险，但目前缺乏大样本、多中心、随机对照试验评估HE血管介入治疗的获益与风险。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：钱帅杰负责查阅文献，撰写论文；吴浩负责拟定文章写作方向与思路，查阅文献，指导论文撰写、修改和定稿。