肝硬化患者出凝血系统的变化及凝血功能检测的临床意义

柴诗琦， 陈金军， 祁婷婷

南方医科大学附属南方医院 肝病中心， 广州 510515

肝硬化患者的出凝血系统变化复杂，处于脆弱的再平衡甚至高凝状态[1]。肝硬化门静脉血栓检出率高，虽然在一定程度上印证了肝硬化患者存在高凝状态，但可能与门静脉循环的特殊性有关。对肝硬化患者出凝血系统的颠覆性认知，使得重新审视传统凝血功能检测在反映这一人群出凝血倾向性的实用价值，以及输血或抗凝治疗的获益及风险。本文分别讨论肝硬化患者出凝血系统的整体矛盾性改变，及在门静脉系统和乙型肝炎肝硬化人群中的特殊性变化，并探讨当前出凝血功能检测手段的局限性，希望对临床和科研决策有所助益。

1 肝硬化患者出凝血系统的双向改变

由于脾功能亢进、血小板生成素减少或代偿不足、抗血小板抗体的产生及骨髓抑制等因素[2-4]，肝硬化患者通常会出现血小板数量的减少以及聚集、活化等功能障碍[5-6]。但血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)的增加又促进了血小板的黏附、聚集，使肝硬化患者的初级止血趋于平衡[7-9]。肝硬化患者大多数促凝血因子(如FⅤ、FⅦ、FⅩ)水平因肝脏合成功能受损而降低[10]。但主要由血管内皮合成的FⅧ因清除率降低而数量增加[11]，起抗凝作用的抗凝血酶和蛋白C、蛋白S 等水平降低[12-13]，因此凝血级联系统可能趋于平衡。目前，关于肝硬化患者纤溶系统功能变化的研究结果存在较大争议。肝硬化患者纤维蛋白原水平只在晚期时下降[14]，但常在肝硬化早期即存在结构异常。而结构变化是否会导致纤维蛋白凝块功能异常仍存在争议[15-16]。组织型纤溶酶原激活剂水平升高提示高纤溶状态，纤溶酶原水平降低、纤溶酶原激活物抑制剂升高提示低纤溶改变，而血浆凝血酶激活的纤溶抑制物水平下降与高纤溶状态和低纤溶状态均有关系[17]。故尚无法判定纤溶系统整体变化趋势。

此外，肝硬化患者出凝血系统变化受其他因素影响。受系统性炎症反应和肝细胞损伤影响，肝细胞、血管内皮细胞来源等的含组织因子及磷脂酰丝氨酸循环微粒增加，并促进凝血[18-20]。中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)可导致凝血酶生成增加[21]，但肝硬化患者NETs下降[22]。有研究[23]表明在慢加急性肝衰竭患者中NETs并不会诱发凝血，NETs在肝硬化患者中的止血作用尚待进一步考证。综上所述，肝硬化患者的出凝血系统呈双向改变，变化极为复杂，出凝血平衡状态极为脆弱，表现出出血与血栓形成的双重倾向性。

2 肝硬化患者的门静脉血栓形成

2.1 门靜脉血栓形成机制 根据Virchow定律，静脉血栓的形成取决于血流淤滞、血管内皮损伤、血液高凝状态三大要素。首先，门静脉血栓的发生主要是因为由门静脉高压所致的门静脉血流速度减缓[24]。第二，肝硬化患者门静脉循环存在有别于外周循环的特殊高凝状态。具体而言，与外周循环相比，门静脉血小板活化程度较高，FⅧ更高，蛋白C更低，活化部分凝血活酶时间偏低、D-D二聚体偏高[25-26]。此外，vWF升高可能与血管内皮剪切力升高及内毒素血症的发生有关[27-28]，因门静脉压力升高及菌群移位，门静脉循环中vWF可能明显高于外周循环，但是尚缺乏在同一个体中两个部位差异的相关研究。第三，相对于外周静脉，门静脉内皮损伤更为显著，可能阻碍内皮抗血栓特性[29]。

2.2 门静脉血栓形成与全身出凝血状态 Tripodi等[30]认为门静脉血栓高发是肝硬化患者出凝血平衡可能更倾向于全身系统性高凝状态的临床证据。但笔者认为，不能因为肝硬化患者存在门静脉血栓即判断患者全身血液处于高凝状态。并且，伴随着疾病进展，高凝特征在门静脉循环与外周循环凝血间的差异还可能进一步增大。一项基于全国人群涵盖449 798例住院肝硬化患者的研究[31]显示，深静脉血栓的发生率为1.8%，低于全因住院患者(3.7%)。肝硬化人群深静脉血栓和肺栓塞的发生率分别为0.6%和0.28%[32]，远低于门静脉血栓10%/年～15%/年的发生率[33]。此外，因为肝硬化患者需定期进行影像学检查以筛查肝癌，可能导致门静脉血栓检出率较非肝硬化患者升高。就原发性胆汁性胆管炎而言，在常伴有血脂异常的情况下，脑血管意外事件发生率并未增加[34]。此外有2项大样本荟萃分析均显示肝硬化患者更容易发生蛛网膜下腔及颅内出血，而非缺血性卒中[35-36]。

2.3 门静脉血栓抗凝治疗的临床研究现状与进展 合并门静脉血栓的肝硬化患者在发生出血或肝移植术后病死率偏高[37]。部分专家由此提出应积极治疗门静脉血栓。抗凝治疗虽可促进门静脉再通，但出血的风险让临床医生甚为担忧。《肝硬化门静脉血栓管理专家共识(2020，上海)》[38]虽然对抗凝治疗的适应人群提出了建议，但因缺乏循证学依据，对如何具体实施抗凝治疗缺乏指导。笔者认为在抗凝治疗前及治疗过程中对患者不同部位进行凝血状态监测是必要的。目前关于肝硬化抗凝治疗安全性研究主要针对丙型肝炎和酒精性肝病患者，对乙型肝炎肝硬化患者研究较少。有学者[39]基于常规凝血检测、凝血酶生成试验、纤维蛋白渗透性试验和血浆纤维蛋白溶解试验结果提出，所有病因的肝硬化患者的止血特性是相似的，病毒性肝硬化患者并未表现出更高的凝血倾向。但有研究[40]提示乙型肝炎肝硬化患者血小板数量下降程度较丙型肝炎肝硬化患者轻，HBV感染与心磷脂抗体的产生相关，是血栓形成的独立危险因素[41]。故乙型肝炎肝硬化患者抗凝治疗的需求可能更高，但这仍需进一步证实。已有研究[42]表明乙型肝炎患者凝血功能紊乱与病毒基因分型并无相关。

3 针对肝硬化患者出凝血功能检测的局限性

当前尚缺乏对肝硬化患者出凝血功能有效全面的评估手段。传统凝血指标只对促凝因子敏感，忽略了肝硬化患者抗凝因子的同步减少，已被证实既无法准确评估肝硬化出血倾向，也无法预测血栓形成[30,43]。但受传统认知根深蒂固的影响，目前临床科室医生仍倾向于利用它指导血浆输注。已有研究[44]表明，这种血浆输注方式并不会增加凝血酶的产生，反而导致门静脉压力的进一步升高。

近年来，虽开发出一些出凝血功能的替代评估方法，但有效性仍有待进一步评估和验证。凝血酶生成试验虽然将抗凝系统包括蛋白C、蛋白S纳入评估，但因在测量过程中人为添加浓度尚未标准化的组织因子和血栓调节蛋白，测量结果变异度较大，应用价值有限[45]。全自动凝血酶生成试验操作流程简化，但没有从根本上解决以上问题[46]。

血栓弹力图近年来受到临床和科研工作者的关注[47]。血栓弹力图可以监测全血凝血过程，解决了大多数常规实验室凝血试验无法解决的动态和全局性问题，且在血栓弹力图6 s出现后真正做到了实时性。但血栓弹力图也存在其缺点：首先，血栓弹力图需要添加血小板抑制剂、肝素酶等，以量化止血系统中单一组分对凝血异常的贡献度，结果解释复杂，主观影响较大；其次，血栓弹力图测定对肝素极为敏感，在接受手术及置入导管患者中，其结果可能存在偏差[48]；另外，血栓弹力图无法反映内皮功能损伤对凝血功能的影响；更重要的是，血栓弹力图缺乏针对肝硬化人群的指标参考范围。当前已有研究证实对围手术期及非门静脉高压引起消化道出血的肝硬化患者，采用血栓弹力图指导血制品输注，可在不增加出血风险的情况下有效减少血制品用量[49-50]。但必须认识到，上述研究中存在对照组血制品输注率非常高的问题，因此血栓弹力图在指导血制品输注方面的作用可能被高估。

总而言之，当前尚缺乏被临床及科研工作者广泛认可的肝硬化患者凝血功能的监测方法。临床医生需要充分评估患者的基础疾病及并发症，结合多种检测方法，以期做出最有利于患者的临床决策。

4 总结与展望

近10年来，肝硬化患者出凝血系统的变化逐渐引起临床及科研工作者的重视。现有研究表明，肝硬化患者出凝血系统呈现出血及血栓的双重趋向性，变化十分复杂，且存在身体部位及病因差异。目前对门静脉循环系统与周围循环系统及不同原发病因间的凝血系统差异研究还非常有限。受制于当前凝血功能的检测手段，对检验结果的解释存在主观性，这使得临床工作者难以识别抗凝治疗的获益人群。血栓弹力图可以监测全血凝血过程，解决了大多数常规实验室凝血试验无法解决的动态和全局性问题，并且做到了实时性，但在预防出血及指导血制品输注方面仍缺乏循证医学证据。因此，开发有效、可靠的凝血功能检测方法，并针对不同病因的肝硬化人群评估凝血倾向及抗凝治疗的获益可能是未来的研究方向。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：柴诗琦负责文献检索、数据分析及初稿撰写工作；陈金军、祁婷婷负责综述总体设计、主要观点撰写、修改及定稿。