内质网应激/微小RNA-26a负反馈调控回路调控非酒精性脂肪性肝病发生发展

【据Hepatology2021年4月报道】题：内质网应激/微小RNA-26a负反馈调控回路调控非酒精性脂肪性肝病发生发展(作者 Xu HX等)

内质网应激是细胞应对内质网过载的适应性反应，广泛参与多种疾病的发生发展，包括以肝细胞脂质过度积累为典型特征的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，但内质网应激的内在调控机制目前尚不清楚。微小RNA(miRNA)在许多细胞应激反应中发挥重要功能，但其在内质网应激中的作用尚未系统研究。来自四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/内分泌代谢科的Xu等发现并鉴定了肝脏内质网应激/miR-26a负反馈调控回路在NAFLD中的功能与机制。

研究通过联合运用miRNA点杂交与实时定量聚合酶链反应技术发现，肝细胞内质网应激特异性诱导miR-26a表达。miR-26a表达上调对细胞回复内质网应激至关重要。在人肝癌细胞和小鼠原代肝细胞中，过表达miR-26a可显著减轻化合物诱导的内质网应激和棕榈酸引起的脂质积累，而敲除miR-26a呈相反效果。机制分析发现，miR-26a可直接靶向抑制内质网应激通路的重要分子——真核翻译起始因子2α(eIF2α)，从而减少蛋白质的整体翻译水平，缓解内质网应激。在NAFLD患者肝脏中miR-26a表达显著降低，而内质网应激程度显著升高。相应的是，小鼠肝细胞特异性过表达miR-26a可显著缓解由高脂饮食诱导的内质网应激和肝脂肪变性，而敲除miR-26a则加重高脂饮食引起的小鼠肝脏内质网应激、脂质积累、炎症以及脂肪变性。

研究表明，内质网应激诱导的miR-26a表达上调是回复肝脏内质网应激的重要调控因素，内质网应激/miR-26a/eIF2α负反馈调控回路的鉴定为NAFLD治疗提供了潜在新靶点和新思路。……