壳聚糖载药微球制备的研究进展

王敬狄，李楠，李中飞

（沈阳师范大学，辽宁 沈阳 125000）

壳聚糖是脱乙酰甲壳素，壳聚糖微球通常被认为是用壳聚糖为原料包覆某种芯材的药物缓释载体。

壳聚糖(CHITOSAN)被誉为“人体第六生命要素”，可以从甲壳类的动物或者是肢节昆虫的体内中提炼出来。壳聚糖能比较好地控制血脂、抑制细菌的活性、帮助吸附和排泄重金属、帮助凝血。壳聚糖微球被广泛运用于制备药品、饮食、保护环境、美妆等领域。

由于壳聚糖载药性能良好，得到医学、化学等多方面学者的广泛研究，本文对壳聚糖微球制备的研究和进展进行了简单的概括。

1 研究进展

1.1 乳化交联法

在制备壳聚糖微球的多种方法中，乳化交联法是一种传统而常用的方法，简单、可重复性好。将水相和油相混合在一起，搅拌乳化，在搅拌作用下，高分子溶液形成球状乳滴，加入化学交联剂后醛类化合物与壳聚糖分子中的氨基发生氨醛缩合或醇醛缩合反应。由此可将药物包裹在微球内部或使药物吸附于微球表面。

王振旺[1]将含药壳聚糖醋酸溶液与油相搅拌乳化。逐滴加入戊二醛饱和的甲苯溶液(GST)，继续搅拌。一段时间后，加入与前次同量的GST，离心，将沉降物洗涤。洗涤产物用适量丙酮分散挥干，得5-氟尿嘧啶壳聚糖微球。

史同瑞等[2]用海藻酸钠、硫酸小襞碱、蒸馏水配置混合液，再加液体石蜡、司班-80、吐温-80、丙二醇搅拌乳化，得到乳胶，将得到的水包油型乳胶加到氯化钙溶液里，搅拌，反应，过滤得微球；把微球加到壳聚糖溶液里，胶凝，蒸馏水洗涤，过滤，干燥，得到壳聚糖-海藻酸钠载药微球。

于海峰等[3]以改进优化后的乳化交联法制备包覆有恩诺沙星的壳聚糖微球。发现了制得的微球粒径均匀，球形规整无粘连的配比及方法。

王增寿等[4]采用乳化交联法制备了表柔比星壳聚糖微球。蒋林斌等[5]通过乳化交联法制备了盐酸海地芬壳聚糖微球。辛嘉英等[6]通过交联采用戊二醛交联制备可溶的壳聚糖微球。

Thanoo 等[7]用乳化交联法将制备的壳聚糖微球，通过将壳聚糖溶液分散在液体石蜡中，以戊二醛作为交联剂，使用二辛基磺基琥珀酸盐作为稳定剂，最后得到交联的壳聚糖微球。

Al-Helw等[8]用乳化交联法通过戊二醛交联制备了包载苯巴比安的具有均一的粒径、球形形貌良好，载药率为57.2%的壳聚糖微球。

Wang[9]用到的250 mL 三颈烧瓶配有机械搅拌器、氮气入口和赫氏漏斗。在烧瓶中，将1.0 g CS溶解于20 mL 体积分数为2%的乙酸水溶液中，10 min 后将100 mL 液体油和四滴含有乳化剂(Span-80)的1%聚乙烯醇逐滴添加到溶液中，三颈烧瓶的温度保持在50 ℃，用机械搅拌器在氮气气氛下以500 r·min-1搅拌60 min，直到水相均匀分散。向悬浮液中缓慢加入一定量的3.7%甲醛，在50 ℃下以400 r·min-1再搅拌30 min，然后向悬浮液中添加2 mL 37%甲醛，将所得混合物在氮气气氛下连续搅拌30 min，向烧瓶中添加NH3直到混合物的pH值达到9～10，并且再继续搅拌15 min。最后，过滤混合物，洗涤滤液，并在室温下干燥。并发现，通过改变搅拌速度可以改变微球的粒径(加快粒径减小)。

乳化交联法制备壳聚糖微球的优点：乳化交联法制备壳聚糖微球载药性能好，形成的微球形态优良，结构致密，方法简单易操作。

乳化交联法制备壳聚糖微球的缺点：乳化交联法用到的步骤较多，加入的交联剂可能与药物发生副反应，影响药物的活性，在反应结束后也较难除去。

1.2 离子凝胶法

离子凝胶法是一种新型制备壳聚糖微球的方法，它以聚阴离子作物理交联剂，以1%的醋酸为制备体系，TPP 的负电荷和壳聚糖的正电荷结合使壳聚糖凝胶化形成微球。

刘峻等[10]取壳聚糖溶于冰醋酸溶液里面后，磁力搅拌。完全溶解后逐滴滴加N,O-羧甲基壳聚糖水溶液，同时以不同功率超声，形成微球后继续搅拌，离心分离后冷冻干燥，得到羧甲基壳聚糖微球。

张萌等[11]用离子凝胶法将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，调节溶液pH，室温搅拌，然后滴加三聚磷酸钠溶液后，冷却至室温，搅拌制得壳聚糖纳米粒。

Bhattacharya[12]采用离子凝胶化技术，开发了一种伊马替尼壳聚糖纳米颗粒。Taghizadeh 等[13]采用离子凝胶化法制得壳聚糖纳米颗粒。Li 等[14]采用离子凝胶法制备了包载胰岛素的壳聚糖纳米颗粒。Mili 等[15]采用离子凝胶法制备了载有神经生长因子的壳聚糖纳米颗粒。

Sadeghi等[16]以离子凝胶法制备了载有FliC蛋白的甘露糖修饰壳聚糖纳米颗粒，作为新型布鲁氏菌疫苗的传递系统。

Roger 等[17]分别以低乙酰化度（17%）壳聚糖与TPP、高乙酰化度（42%）壳聚糖与TPP、海藻酸钠与聚L-赖氨酸制得载转化生长因子β3（TGF-β3）的纳米级壳聚糖微球。

离子凝胶法制备壳聚糖微球的优点：制备条件较为温和，微球形态优良大小可以控制，经过冻干复原仍能保持药物活性和微球形态，与药物结合能力强，可以控制药物释放率。该方法也因其多种优点而成为研究人员常用的制备方法。

离子凝胶法制备壳聚糖微球的缺点：微粒之间粘连度可能会因离心沉淀不完全而较高，机械强度也较低。

1.3 喷雾干燥法

喷雾干燥法是一种工业制备壳聚糖微球的方法。先将药物分散在壳聚糖的稀酸溶液中，或与油相形成O/W、W/O/W、O/W/O 型乳液，然后将得到的乳液喷入惰性的热气流中雾化，使壳聚糖凝固，药物被包载在其中形成微球。

李纳等[18]取壳聚糖，用醋酸水溶液溶解，加到Cur-PS 水分散液里，混匀，边搅拌边滴加三聚磷酸钠(TPP)溶液，静置过夜，设置好进口温度，喷雾压力，供液速度和风机频率后，弃上清液后喷雾干燥。用同等质量浓度的Cur 水分散液换为Cur-PS 水分散液，再用相同的方法制备Cur-壳聚糖微球(Cur-CMs)。

Williams 等[19]在酸中配制一定比例的壳聚糖溶液加入交联剂制备出壳聚糖微球。Jeong[20]和Muzzarelli[21]也通过喷雾干燥法制备了壳聚糖微球。

喷雾干燥法制备壳聚糖微球的优点：喷雾干燥法制备壳聚糖微球制得的微球粒径分布范围窄，微球干燥速度快，操作过程一体化，可重复性好，成本较低。

喷雾干燥法制备壳聚糖微球的缺点：传统喷雾干燥法制备的壳聚糖微球较难负载药物，突释效应也较难避免，同时，这种方法对温度选择性较高，对药物的选择性就变得较高。

1.4 其他方法

1.4.1 凝聚/沉淀法

凝聚/沉淀法是在壳聚糖溶液中加入无机凝聚剂，混合搅拌，搅拌过程中壳聚糖衍生物互相黏合而沉淀，从而形成壳聚糖微球。这种方法利用无机凝聚剂而不用有机溶剂和戊二醛等，避免了制备壳聚糖微球时溶液的毒性。

1.4.2 溶剂蒸发法

溶剂蒸发法是将壳聚糖醋酸溶液与有机溶剂混合形成W/O 型乳液并不断搅拌，搅拌使有机溶剂逐渐扩散到连续相中，然后对溶剂进行蒸馏，固化微球，得到所需载药微球。这种方法得到的微球粒径在纳米范围内，但在蒸馏溶剂的过程中容易造成药物外泄，导致载药包封率存在较大误差。

1.4.3 逐层自组装法

逐层自组装法是一种通过将溶质沉降得到壳聚糖微球球壳的方法，壳聚糖微球的球壳厚度可以通过改变溶质的沉降次数来改变，正是这种可控性使这种方法被推广。这种方法通过去除壳聚糖微球中的核心物质来制得药物的优良载体。

1.4.4 界面聚合法

界面聚合法是将多元胺，多元酶等亲水性单体溶液与有机溶剂混合在一起，并使其乳化分散，再向其中加入疏水性单体，该两种单体通过缩聚反应生成了壳聚糖微球的球壳。这种方法在反应过程中条件温和，效率较高，且生成的壳聚糖微球的分子质量大，结构紧密。

2 结束语

本文综述了壳聚糖载药微球制备的研究进展，从乳化交联法，离子凝胶法、喷雾干燥法及其他方法等多个方面对壳聚糖载药微球展开系列研究，并得出了概括性总结，为未来壳聚糖载药微球对我们下一步的研究工作奠定了良好基础。