HPK1在肿瘤和免疫中的研究进展

褚玉平，晁 旭，唐海龙，贾双双，刘 骁，高广勋

造血祖细胞激酶1 （hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1）是有丝分裂原激活蛋白激酶（mito‐gen - activated protein kinase kinase kinase kinase，MAP4K）家族成员之一，是一组催化蛋白质中丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化的激酶。MAP4K 家族激酶包括MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS 和MAP4K6/mink 等，与哺乳动物ste20 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族同源。MAP4K家族激酶具有高度相似的蛋白质结构，在调节细胞存活、细胞迁移、细胞凋亡和自噬中发挥重要作用[1]。HPK1参与多种细胞信号级联反应，包括抗原受体信号、细胞凋亡、生长因子信号和细胞因子信号调控。本文将以HPK1 蛋白结构为基础,重点介绍其在疾病病理过程中的调控作用。

1 HPK1蛋白的分子结构、分布与表达

1.1 HPK1 蛋白的分子结构 HPK1 由N 端的ste20样激酶结构域、4 个富含脯氨酸基序，分别为P1、P2、P3 和P4 的中心结构域和远端Citron 同源结构域组成。HPK1 中心结构域包含caspase-3 裂解位点，caspase-3 激活受到严格控制，与单核细胞分化有关[2]。脯氨酸基序能够结合含有SH3结构域的蛋白，如Grb2 和Gads[3]。全长HPK1 在造血细胞中可同时活化JNK和NFkB通路并与多种接头蛋白相互作用；但在凋亡细胞中，HPK1 在DDVD 基序（cas‐pase-3识别位点）处被裂解为N末端（HPK1-N）结构域与C 末端（HPK1-C）结构域，HPK1-C 结构域对NF-kB 通路有抑制作用，而HPK1-N 结构域保留了激活JNK的能力，但不能结合接头蛋白[4]。

图1 HPK1的结构图

1.2 HPK1蛋白分布与表达 研究表明，HPK1在骨髓、胎肝、淋巴结、胎盘、脾脏和胸腺中高表达，在肺、肾、乳腺和小肠中低表达。HPK1在大脑、心脏、肝脏、肌肉、胰腺、前列腺、睾丸和甲状腺等器官中几乎没有表达[5]。值得注意的是HPK1 表达于所有类型的造血细胞和免疫细胞，如造血祖细胞（包括早期造血祖细胞）、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、单核细胞和肥大细胞，特别是T 细胞（包括原始CD4+T 细胞、记忆CD4+T 细胞和CD8+T 细胞）、B细胞和NK细胞等[6]。……