乳癌保乳手术中的热点问题

马天怡,王海波

(青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心,山东 青岛 266100)

乳癌的发病率居全球女性恶性肿瘤之首,外科治疗是乳癌治疗的基石。随着NSABP B-06、EORTC 10801 等多项临床研究的相继开展,保乳手术对乳癌病人的治疗效果不断得到证实,目前保乳手术已成为早期乳癌病人手术治疗的标准术式之一,但在临床实践中仍有许多问题亟待解决。例如,保乳手术阴性切缘与外形之间的关系如何平衡,新辅助治疗后的保乳手术适应证如何把握,保乳整形及自体脂肪移植技术是否安全,等等。本文将对上述热点问题进行总结和探讨。

1 保乳手术的安全切缘

乳癌的保乳手术主要适用于有保乳意愿、切缘阴性且术后能够达到良好乳房外形的病人。研究已证实,乳癌保乳手术切缘阳性与术后局部复发率高有关[1-2]。在保乳手术中如何平衡切缘安全与外形之间的关系,一直是备受关注的核心问题。以往研究中对阴性切缘的定义不断变更。2014 年,HOUSSAMI等[1]进行荟萃分析发现,“切缘肿瘤无着色”(No ink on tumor)可作为保乳手术的最佳阴性切缘,并认为在此基础上增加切缘宽度并不能降低局部复发的概率。以此为基础,美国外科肿瘤学会、美国放射肿瘤学会出版的指南中将“切缘肿瘤无着色”定义为接受术后全乳放疗的浸润性乳癌病人保乳手术的安全切缘[3]。对于乳腺导管原位癌指南中指出,接受术后全乳放疗的病人手术切口2 mm 内切缘无肿瘤即为切缘阴性[4]。国内的保乳手术专家共识也已认可这一安全切缘范围。然而部分研究结果提示,对小于2 mm 的切缘标本进行再切除后仍然存在残存肿瘤[5-6],因此安全切缘范围的定义可能仍需进一步探讨。由于难以设计前瞻性的临床试验,这些残留的肿瘤是否会造成局部复发率的增加、是否具有实际的临床意义,还需要大量的长期随访和真实数据进行验证。同时,对于分子亚型预后较差的浸润性乳癌病人,以及存在粉刺样坏死、高级别分级等高危因素的导管原位癌病人,是否需要更宽的手术切缘,也有待进一步研究。在临床实践中,外科医生需与影像科、病理科医生进行充分的沟通合作,并推荐采用垂直切缘放射状取材方法进行病理检查以确保获得阴性切缘。一些新的技术方法,例如生物阻抗光谱技术以及荧光评估技术等正在尝试用于保乳切缘的评估,并展示了较好的效果[7-8]。

2 新辅助治疗后的保乳手术

降期保乳已成为新辅助治疗的重要目标之一。前期NSABP B-18、B-27等临床试验和多项荟萃分析显示了新辅助治疗后保乳手术的安全性。CALGB 40603的研究结果显示,新辅助治疗可使42%不适合保乳手术的病人获得保乳手术的条件,且保乳手术的成功率较高[9]。新辅助治疗后肿瘤的退缩模式影响保乳手术的选择,HER-2 阳性或者三阴性乳癌病人的新辅助化疗后保乳转化成功率较高,这可能与该类病人新辅助化疗后肿瘤退缩多为向心性模式有关[10]。而筛状退缩后保乳手术切缘阳性的发生率更高,即使术中切缘阴性,仍可能有癌残余,这是此类病人保乳手术后局部复发的重要原因之一。乳房MRI特别是动态对比增强检查能够准确观察肿瘤退缩方式和血流动力学指标变化[11]。国内外学者的研究结果已证实,乳房MRI对新辅助化疗后残余肿瘤评估的准确性较高,是评估肿瘤残留灶的较为准确的方法之一[12-13]。

对于新辅助治疗后的保乳手术范围,目前国内外指南均推荐在保证切缘充足且阴性的情况下,根据新辅助治疗后病灶的大小进行切除[14]。而对于新辅助治疗后的安全手术切缘如何定义,目前仍存在争议。MD Anderson癌症中心的数据显示,新辅助治疗后切缘距离＞2 mm 的病人较≤2 mm 的病人5年局部复发率更低[15];也有学者发现切缘距离对局部复发率和总生存率的影响无显著差异[16]。2017年St.Gallen共识推荐对新辅助化疗后行保乳手术及标准放疗的病人,“切缘肿瘤无着色”即为安全切缘;2019年版中国乳癌新辅助治疗专家共识推荐将切缘无肿瘤区域2 mm 以上定义为病理切缘阴性[14]。

作者认为,对于准备接受新辅助治疗、有保乳意愿的病人,首先应根据肿瘤大小、淋巴结受累情况、病理类型、分子分型以及影像学检查等,充分评估新辅助治疗后保乳手术的可行性。对于穿刺检查病理显示伴有原位癌成分、或性激素受体阳性且HER-2阴性、或乳房X 线摄影显示存在广泛恶性钙化的病人,应考虑到保乳手术失败的可能性。在新辅助治疗前进行原发灶范围的标记,包括超声引导下放置金属标记物或皮肤文身等。在新辅助治疗前后,病人应进行完善的影像学检查,特别是乳房MRI检查,以评估肿瘤范围和退缩情况,制定手术方案。随着人工智能深度学习技术在乳癌诊治中的融合应用,影像组学在评估新辅助治疗效果方面的作用逐渐显现,具有广阔的发展前景。而术中超声以及实时成像系统等对手术范围的评估作用,还需更多临床数据进行效果评价。

3 保乳整形技术

乳癌病人在保乳手术后常出现乳房畸形、不对称等问题。近年来,随着整形技术在乳房外科中不断推广应用,肿瘤整形方法为传统保乳手术提供了新的思路。“Oncoplastic surgery”一词最早由AUDRETSCH 提出,随着技术的发展和成熟,CLOUGH 等[17]根据乳房组织切除量和手术难度的相对水平划分了肿瘤整形技术分级,设计了基于肿瘤位置的手术图谱,为临床医生的实践提供参考,已得到广泛认可。以往多项研究对传统保乳与保乳整形的效果进行比较,结果显示保乳整形手术可以通过切除更多的组织获得更高比例的阴性切缘,切缘阳性率及再次手术比例低于传统保乳手术,同侧乳房复发风险没有明显升高,而术后美观度则明显提高[18-19]。保乳整形手术的方法分为容积移位和容积替代两大类。2017年一项全国多中心的调查结果显示,全国保乳整形手术占全部保乳手术量的43.4%,其中容积移位技术的使用比例显著高于容积替代技术(60.1%vs.15.2%,P＜0.001)[20]。容积移位包括Ⅰ类技术和Ⅱ类技术,一般用于即刻保乳整形手术,适用于肿瘤体积较小或乳房体积较大的病人,主要技术方法包括腺体推进、腺体瓣转移、乳房上提术和乳房缩小术等,通过对切除后剩余的腺体组织进行移位而实现美容效果[17]。而容积替代技术则是应用腺体以外的自体组织来填充残腔的一种部分乳房重建技术,组织来源包括带蒂背阔肌肌皮瓣、胸外侧皮瓣、侧胸壁脂肪组织瓣、乳房皱襞下脂肪筋膜瓣等,既可用于即刻保乳整形,也可用于延期的部分乳房重建。

在临床应用中,保乳整形技术方法的选择不仅取决于切除乳房的体积,肿瘤位置、腺体密度、对侧乳房形态等都应作为参考因素。例如对于肿瘤位置在乳房内侧的病人,即使切除组织体积小于20%,使用Ⅰ类技术也可能无法达到满意的手术效果;脂肪化程度较高的乳房,Ⅱ类技术更有利于避免脂肪的坏死;对侧乳房体积大或下垂的病人,可考虑同期或二期进行对称性手术。保乳整形手术是乳房外科治疗个体化、综合化的体现,要求手术医师具有丰富的经验和成熟的手术技术,在与病人充分沟通的基础上,综合考虑肿瘤大小和位置、乳房外形和体积、病人意愿等,灵活运用各类技术,设计手术方案,在保证病人肿瘤安全性的前提下尽可能使病人的乳房外形完整和美观。

4 自体脂肪移植技术

为改善病人术后的美学效果,近年来自体脂肪移植被逐渐应用于乳癌保乳术后的修复。然而,肿瘤安全性是应用中的一个重要问题。基础医学研究的结果已显示,脂肪源性干细胞/脂肪间充质干细胞通过分泌多种细胞因子刺激血管生成和组织再生,在脂肪移植后的脂肪细胞存活中起着关键作用;在体外环境中也显示出促进肿瘤生长和增殖的效应。相反的是,多项临床研究发现,脂肪移植不会增加正常乳房的乳癌发病风险,同时也不会增加乳癌病人肿瘤局部复发和全身转移的风险,认为在早期乳癌病人中应用脂肪移植技术是安全可行的[21-24]。

作者认为,脂肪移植在保乳术后修复中的应用仍存在不确定的因素。临床数据与实验室结果的差异性可能是由于体外和体内环境的不同引起的,乳癌的发生发展由多种因素共同作用导致,研究某一个孤立因素的作用可能会与实际情况不符。自体脂肪注射对技术要求较高,也存在一定的并发症,所以应依据病人的危险因素进行严格选择,对于高危病人进行脂肪注射应当慎重。后续仍需更多高质量的临床前瞻性研究,并同时纳入一些关键因素如遗传因素、辅助放疗等进行综合分析。本中心也参与了由任国胜教授牵头开展的乳癌病人保乳手术联合即刻脂肪移植术的多中心随机对照研究,期待研究结果为临床实践带来新的指导和启示。

5 保乳术后放疗相关问题

辅助放疗是保乳后辅助治疗中的重要组成部分。近年来,随着影像学技术、计算机技术以及加速器设备的进步,放疗方案也朝着更规范化和精准化的方向发展。全乳常规分割放疗是保乳术后传统的辅助放疗方案,治疗周期长,副作用较大。START A/B和OCOG 公布的10年随访结果显示,3周治疗周期的大分割放疗与常规分割放疗相比,局部复发率、远处转移发生率和总生存率的差异均无统计学意义[25-26]。同时,大分割放疗病人的乳房美容指数相对较高且具有方便、经济等优势,可作为保乳病人辅助放疗的选择方案。尽管保乳手术的病人在全乳放疗后序贯瘤床加量可以提高局部控制率,但是病人是否需要瘤床加量应根据年龄和肿瘤危险因素进行判断,年轻、组织学分级高或切缘阳性的病人瘤床加量可能获益更大。

对于保乳病人的加速部分乳房照射(APBI),目前仍存有争议。APBI包括术中放疗、近距离放疗、外照射调强放疗或三维适形放疗等。前期多项临床研究如ELIOT 试验、RAPID 试验等[27-28]对APBI与全乳房照射(WBI)进行了比较,结果认为APBI在预防局部复发方面的效果可能不优于WBI,但在总生存方面两者未见明显差异,提示APBI在特定的病人中可能是WBI的替代方案[29]。2017年,美国放射肿瘤学会对APBI的适用病人进行了限定,包括年龄≥50岁、阴性切缘≥2 mm、Tis或T1、无BRCA1/2基因突变、淋巴脉管阴性、ER 阳性、淋巴结阴性、非新辅助化疗病人等条件[30]。由于前期多项临床试验中病人的入组条件和放疗技术差异较大,且结果并不一致,所以目前对于APBI的应用仍缺乏规范和标准,临床实践中应充分评估病人的危险因素,低危病人可考虑进行APBI治疗。

尽管辅助放疗是保乳病人的标准治疗方案,但在一些老年的低危病人中,豁免放疗也成为一种选择。CALGB 9343试验和PRIME Ⅱ试验结果显示,在高龄、早期、低危且接受内分泌治疗的保乳病人中,豁免放疗对局部复发率和总生存影响不大[31-32]。因此,在进行全面评估之后,符合条件的病人可以考虑豁免放疗。

综上所述,伴随乳房外科治疗理念的转变和治疗手段的发展,我国乳癌保乳手术率逐步提高。保乳手术需要乳房外科、肿瘤内科、影像科、病理科、放疗科、整形科等多学科进行协作,是乳癌治疗规范化、综合化、个体化的体现。乳房外科微创、精准、人文的发展方向,兼顾病人的身心健康,将为病人带来更多获益。