MMRd相关子宫内膜癌分型及治疗进展

殷 倩，滕银成

上海交通大学附属第六人民医院妇产科，上海 200233

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率仍在持续增加，美国目前大约有727 000例存活、63 230例新发及11 315例死亡的EC 病例［1］。其中，3%～5%的患者具有家族聚集性，是由于错配修复基因遗传性致病突变引起的，又称林奇综合征（Lynch syndrome，LS）或遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），主要的基因突变包括MLH1（mutL homolog 1）、MSH2（mutS homolog 2）、MSH6（mutS homolog 6）及PMS2（PMS1 homolog 2）。LS 女性一生患EC 的风险为40%， 患卵巢癌的风险为10%～12%。 对于LS，Eikenboom 等［2］认为，这一疾病的妇科疾病特征差异性很大，需统一的、有循证医学依据的指南。然而，对于大多数散发EC 病例，非遗传因素所致的错配修复基因缺陷（mismatch repair deficiency，MMRd）更为常见，其中，造成MSH2表达缺失的最主要原因是体细胞MLH1基因启动子区高度甲基化［3］，占MMRd 的61.8%。遗传性MLH1启动子甲基化非常罕见，故MLH1启动子甲基化是体细胞病变的代表性标志［4］。此外，体细胞错配修复相关致病基因的等位基因双突变也可造成MMRd，其发生率为3.5%［5］。DNA 错配修复可以识别和修复不匹配碱基（如C-T）、重复序列中插入性和缺失性异常。MMR 功能缺失则错配的碱基不能纠正而导致超突变，突变频率增加100～1 000倍。同时由于插入/缺失不能纠正，不可避免造成DNA 复制过程产生错误，导致碱基重复序列的长度存在很大差异，形成微卫星不稳定状态。然而，错配修复基因功能缺失并非修复障碍错配碱基这一方面的问题，更重要的是降低了错配修复通路对受损DNA 的识别能力，使得引起细胞凋亡的敏感性受损［6-7］。MMRd的主要致癌作用是减少细胞凋亡和增加细胞周转率［8］，在MMRd 相关的EC 中，临床特征存在显著差异，治疗的方法及治疗效果也显著不同，需要进行仔细的区别，以进行更加精准化的治疗。……