中药凝胶贴膏研究进展

季文莹，马晶晶，李季文，刘效栓

1.兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

凝胶贴膏与橡胶贴膏在2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）被归为贴膏剂类，系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂[1]22。中医历代使用的洗剂、搽剂、糊剂、油膏剂，以及近代改进的硬膏剂、软膏剂、霜剂，都属于透皮吸收的药物剂型。因其处方药味多、成分复杂且含量相对较低，选择性及专一性较差，大部分透皮制剂属局部用药，不具有全身用药的药理作用。凝胶贴膏作为一种新型的透皮给药制剂，具有载药量大、无刺激性、与皮肤亲和性好、使用方便、保湿性好，以及血药浓度稳定、生物利用率高、延长给药间隔、不良反应少等优点，是一种外病外治、内病外治的适宜剂型，临床适用广泛，逐渐成为研究热点。兹就近年来相关研究进行梳理，为进一步研究提供参考。

1 质量评价体系

1.1 常用指标

按2020年版《中国药典》（四部）通则“贴膏剂”项下对凝胶贴膏的检查指标要求，除另有规定外，应对其含膏量、赋形性、黏附力、含量均匀度及微生物限度等指标进行检查[1]22，但未对各指标作出量化规定，导致现有中药凝胶贴膏质量参差不齐。

目前中药凝胶贴膏的评价指标主要有感官评价指标和仪器检测指标两类。感官评价主要是通过肉眼观察凝胶贴膏的外观性状如膏体的均匀性、涂展性、皮肤追随性、渗布程度、膜残留等，通过对其进行综合评分评价凝胶贴膏质量。该方法操作简便，对凝胶贴膏质量评价有一定的指导意义，但因评价者个体差异，所得结果缺乏客观性。2020年版《中国药典》黏附力测定法项下要求对凝胶贴膏黏附力分别采用初黏力、持黏力、剥离强度及黏着力4个指标进行测定。初黏力是指贴膏剂黏性表面与皮肤在轻微压力接触时对皮肤的黏附力，即轻微压力接触情况下产生的剥离抵抗力；持黏力可反映贴膏剂的膏体抵抗持久性外力所引起变形或断裂的能力；剥离强度表示贴膏剂的膏体与皮肤的剥离抵抗力；黏着力表示贴膏剂的黏性表面与皮肤附着后对皮肤产生的黏附力[1]143。但该方法存在各评价指标间相关性差、不可量化、重现性差等问题。

宋煜等[2]在Plackett-Burman设计、最陡爬坡实验基础上，通过评定岩痛凝胶贴膏的外观、残留情况、涂布性、渗布情况等指标进行感官评价，进而以初黏力、持黏力、赋形性和感官评价的综合评分为评价指标，采用Box-Behnken响应面法，优选得到均匀平整、黏性较强、可反复贴揭、涂展性好及无渗布现象的岩痛凝胶贴膏基质最优配方。杜媛媛等[3]采用单因素试验、中心点复合设计响应面法，通过筛选丁桂凝胶贴膏基质中交联剂氢氧化铝、交联调节剂酒石酸及保湿剂甘油的用量，以初黏力、持黏力、剥离强度、膜残留性为评价指标，优选得到黏性适中、追随性好、无残留、膏体性状均匀的丁桂凝胶贴膏。

章烨雯等[4]就《中国药典》对黏附力测定评价指标无量化问题，通过探子初黏力试验、胶强度试验和180°剥离强度试验，利用数显测力仪对凝胶贴膏的初黏力、内聚力和黏接力进行量化评价，采用D-最优混料试验设计，优化得到黏性和成型性均较良好的金黄纳米凝胶贴膏基质处方。冯金鹰等[5]以剥离强度为考察指标，确定成型性与黏附性均较好的蟾酥凝胶贴膏的基质配方和载药量。

现行的凝胶贴膏评价方法，多以1个评价指标或多个评价指标联合应用，对凝胶贴膏膏体性能进行评价，但均存在一定的片面性，如指标客观性不强、评分标准不一、权重不一、可重复性低等。常规的仪器评价和感官评价相结合评价膏体性能的方式无法反映膏体内在的流变学参数[6]。研究发现，凝胶贴膏基质的主要成分是高分子材料，高分子溶液流动所表现的黏弹性行为属非线性黏弹性，而非普通牛顿黏性与胡克弹性的简单叠加[7]。因此，有研究者将流变学方法用于测定凝胶贴膏基质的性质[8]，通过测定其流变学参数，客观真实地对凝胶贴膏的整体性质进行综合评价。

1.2 流变学评价

流变学是研究材料流动及变形规律的学科，流动是液体材料的属性，变形是固体材料的属性，流变学的实质是“固-液两相性”同存，是一种“黏弹性”表现，此种黏弹性不是线性黏弹性，而是材料在大变形、长时间应力作用下呈现的非线性黏弹性。目前常用的凝胶贴膏基质主要是以高分子材料为主要成分的交联型基质，而高分子溶液流动时会表现出典型的非线性黏弹性行为[9]。黏弹性是凝胶贴膏基质的基本属性，因此可通过测定凝胶贴膏的流变特性进而确定凝胶贴膏的黏弹性。流变特性通过采用流变学技术测定流变学参数，如弹性模量、黏性模量、复合模量、屈服应力、蠕变柔量、损耗系数、相位角及复合黏度等确定。

万玲娟等[10-11]采用正交试验设计，以含药胶料的各项流变学参数为评价指标，考察物料混合温度、转速及混合时间对后交联祖师麻凝胶贴膏剂混合工艺的影响，筛选出最佳混合工艺，为凝胶贴膏的混合工艺提供新思路；并通过比较不同载药量对后交联祖师麻凝胶贴膏剂流变学及体外经皮渗透试验结果的影响，确定基质处方最佳载药量，为凝胶贴膏载药量的确定提供了新思路及方法。王剑等[12]通过对比不同填充剂对凝胶贴膏基质流变学特性及黏附性的影响，优选基质处方，不但考察不同填充剂的特点，且为凝胶贴膏的处方基质优选及建立规范可行的测量指标和评价体系提供新方向。

1.3 体内外试验评价

中药凝胶贴膏属局部外用制剂，所用辅料成分复杂，基质配方的微小差异就可能导致其质量不同，甚至影响其安全性和稳定性[13]。因此，近年来许多研究者通过体外渗透试验和体内药动学研究等方法对凝胶贴膏的质量进行评价。体外渗透试验通常用人体或动物的离体皮肤，模拟制剂在生理条件下的透皮过程，能在一定程度上反映制剂的临床有效性。目前，体外渗透试验常采用Franz扩散池法。李艳等[14]采用Franz扩散池法以痛风清凝胶贴膏有效成分苦参碱和氧化苦参碱为测定指标，以小鼠腹皮为体外模型，通过HPLC测定加入促渗剂氮酮前后指标性成分的累积渗透量，发现加氮酮贴膏组累积渗透量显著高于不加氮酮贴膏组，确定了加入氮酮的最终用量，所得凝胶贴膏工艺良好，有较好的临床应用前景。

2 基质组成

从2020 年版《中国药典》对凝胶贴膏的定义可知，凝胶贴膏主要由原料药物、亲水性基质和背衬材料三部分组成，其中亲水性基质部分的特性不但能决定其透皮性、保湿性、黏附性、安全性及舒适性等优点，甚至能决定整个凝胶贴膏剂的质量优劣。因此，选择适宜的基质对研究凝胶贴膏至关重要。其基质主要由增黏剂、交联剂、填充剂、保湿剂、促透剂等组成。

2.1 骨架剂（增黏剂）

骨架剂不仅使膏体产生黏性，而且是支撑膏体内部分子形成网状立体结构，产生足够内聚力和弹性强度的主要物质，也是水分的主要承载者。常用的骨架剂主要有合成及半合成的高分子聚合物（如聚丙烯酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素钠、卡波姆等），以及天然高分子聚合物（如明胶、西黄芪胶、琼脂等）。目前研究较多的骨架材料主要以不同型号的聚丙烯酸钠（如NP700、NP800等）为主，也有将合成、半合成及天然高分子聚合物以适当比例混合使用的研究报道。许润春等[15]使用聚丙烯酸钠NP700、羧甲基纤维素钠、卡波姆混合作为增黏剂，制备得到外观、黏附力、赋形性均较好的凝胶贴膏。郭成杰等[16]以初黏力、持黏力为考察指标，通过单因素试验筛选发现以聚丙烯酸钠、西黄芪胶混合作为增黏剂，得到的凝胶贴膏外观平整、黏性适中、重复性及成型性均较好。

2.2 交联剂

交联剂的作用主要是在高分子聚合物的线性分子间架桥，使多个线性分子通过高价金属离子彼此键合，形成网状结构的物质。常用的交联剂主要以铝盐为主，包括甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝、甘氨酸铝等。王奕博等[17]对交联剂甘羟铝、氢氧化铝及氯化铝进行筛选，发现氢氧化铝作为交联剂时综合评分较高，且通过星点设计响应面法确定其最佳用量。

近年来，也有新型交联剂用于凝胶贴膏的研究报道。杨华生等[18]通过对比以Eudragit RS100和氯化铝分别为交联剂时聚丙烯酸钠溶液的屈服值与黏度，发现以Eudragit RS100为交联剂时，体系黏度较均一；并通过考察分别以上述2种交联剂制备的凝胶贴膏的药物透皮行为，发现以Eudragit RS100为交联剂不影响凝胶贴膏中药物的经皮渗透性能。Eudragit RS100属有机高分子物质，该研究不但扩展凝胶贴膏基质材料选择范围，且避免了应用金属离子（如Al3+）作为交联剂而造成的药物降解。

2.3 填充剂

作为凝胶贴膏的重要组成部分，填充剂是其成型的关键，通过吸附和分散药物，提高药物的分散度和均匀度，进而改善凝胶贴膏的黏附性和内聚力。该类物质多为不含水、中性且不与主药发生反应的水溶性化合物。常用的填充剂主要有高岭土、微粉硅胶、硅藻土、碳酸钙、氧化锌等。袁伟彬等[19]研究凉性经筋通贴膏基质时选择高岭土作为填充剂，并确定了基质聚丙烯酸钠NP700、甘羟铝、高岭土、酒石酸的最佳配比为100∶120∶4∶1.2。

2.4 保湿剂

目前，中药凝胶贴膏常用骨架主要为亲水性高分子聚合物，因此高含水量是其最大特点。加入保湿剂，既延缓基质水分流失，促进皮肤的水合作用，又可保证凝胶贴膏具有较好的赋形性，还在很大程度上决定凝胶贴膏相关基质黏附性及药物透皮释放度的好坏。常用的保湿剂有丙二醇、丙三醇（甘油）、聚乙二醇、山梨醇及其混合物等。冯金鹰等[5]以甘油-丙二醇（13∶1）为保湿剂，确定的蟾酥凝胶贴膏的基质处方成型性和黏附性均较好。夏珍珍等[20]以甘油为保湿剂，在单因素及Plackett-Burman设计基础上考察甘油等最佳用量范围，再以Box-Behnken设计最终确定黏性良好的复方车前凝胶贴膏基质的最优配比。

2.5 透皮促进剂

透皮促进剂能溶解皮肤脂质或与皮肤相互作用，增加皮肤流动性，可逆性改变皮肤通透性，促进药物透皮吸收，且对皮肤无损害。中药凝胶贴膏属外用剂型，且多为复方制剂，所含药物成分较为复杂，膏体中的药物只有通过皮肤才能发挥作用，而皮肤的角质层又是药物进入体内的最大屏障，因此，透皮促进剂在凝胶贴膏中的使用成为近年研究热点。常用的透皮促进剂主要有挥发油（如薄荷脑、龙脑、桉油等）、氮酮、丙二醇等，其中中药挥发油类透皮促进剂以其来源广、毒性低、协同增效等优势被广为重视[21]。

另外，新兴的载体促渗如微乳、醇质体等纳米技术也得到广泛研究。林世源等[22]采用Franz扩散池法对白花丹巴布剂所用透皮促进剂的种类及用量进行考察发现，在氮酮、薄荷油、丙二醇和冰片4种透皮促进剂中，只有氮酮和薄荷油有促透效果，且以5%薄荷油作为透皮促进剂时渗透效果最好。

2.6 其他

中药凝胶贴膏含水量较大，因此基质中常加入适量的抑菌剂，如苯甲酸、山梨酸等。为了增加凝胶贴膏的稳定性，还会加入适量的pH值调节剂，如酒石酸、柠檬酸等。

3 基质配方优化

基质配方不但是凝胶贴膏研究的基础，更是其核心，优质辅料和合理配比是制得优质凝胶贴膏的关键。不同凝胶贴膏由不同基质组成，各基质组分在不同凝胶贴膏中起不同作用。因此要根据所要制备的凝胶贴膏的性质，选择合理的评价指标与试验方法，对凝胶贴膏从外观性状到初黏力、持黏力、剥离强度等物理学指标，直至药物的体内外释放进行综合评价，从而得到最佳基质组分及配比，以充分发挥凝胶贴膏的最大优势。

目前常用的基质优化方法主要有正交设计、均匀设计、响应面法及混料设计等。黄洋扬等[23]采用正交试验设计，以初黏力、持黏力及感官评价为指标，对聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、甘羟铝、酒石酸的用量进行考察，最终确定上述基质最优配方为聚丙烯酸钠2 g、羧甲基纤维素钠0.12 g、甘羟铝0.3 g、酒石酸0.05 g，制得的复方活血凝胶贴膏剂黏附力优良、膏体性状良好、皮肤渗透性好。李智勇等[24]采用均匀试验设计U13（137）优选痹痛凝胶贴膏的基质配方，以初黏力、持黏力、外观评分为考察指标，得到最佳基质配比为浸膏粉-甘羟铝-卡波姆-高岭土-甘油-蒸馏水-蓖麻油按7.0∶1.5∶9.0∶3.2∶54∶180∶11.5制备，所得凝胶贴膏外观平整光滑，黏度、保湿度及延展性均符合标准。邓玉莹等[25]采用单因素试验结合Box-Behnken设计-响应面法，以初黏力、持黏力和剥离强度为评价指标，对所得实验数据采用归一化法，以归一值对所选因素进行多元回归分析，最终确定聚丙烯酸钠NP700、甘羟铝、酒石酸、甘油、高岭土、水的配比为10.00∶0.40∶0.32∶36.00∶8.00∶24.00时，所得土元凝胶贴膏剥离强度小、黏性适中。章烨雯等[4]采用D-最优混料试验设计，以初黏力、内聚力和黏接力为评价指标，得到的最佳基质配比为聚丙烯酸钠NP700∶甘羟铝∶酒石酸∶甘油∶PVP K90∶蒸馏水=6∶0.4∶0.4∶30∶3∶60.2，制备的金黄纳米凝胶贴膏具有良好的黏性和成型性。

4 常用药物及临床应用

资料显示，目前有181种中药被用于中药凝胶贴膏的研制，其中使用频率较高的多为富含挥发性成分的通经走络和气味俱厚的品种，也包括有毒中药和动物药。研究表明，中药挥发油不仅具有治疗作用，还可以作为促透剂，促进透皮吸收[26]。因此，中药凝胶贴膏中挥发油的加入成为近年研究热点。

临床上，中药凝胶贴膏已得到广泛应用，尤其在乳腺增生、静脉炎、关节炎、骨质疏松症、软组织损伤、腰椎间盘突出症等外伤及骨科疾病方面具有良好的疗效；在消化道疾病（如便秘、肠易激综合征、肝硬化腹水等）及呼吸道疾病（包括小儿肺炎、支气管哮喘）等方面效果满意；在癌症辅助治疗，尤其在降低西医三级阶梯止痛法所致毒副作用和增强药物疗效方面疗效明显，对改善患者的生活质量意义重大；对肿瘤放化疗常见的骨髓抑制引起的相关中医症状有明显改善作用，且未见明显肝肾功能损伤及皮肤过敏等不良反应[27]。

5 制剂新技术应用

中药凝胶贴膏将药物包裹在高分子骨架材料里，药物须通过被动扩散从骨架中释放才能穿透皮肤进入体内发挥作用，因此，释药缓慢、只有小分子脂溶性强的成分才能透过皮肤等问题成为阻碍中药凝胶贴膏发展的难题。近年来，随着药物新剂型和新技术的不断发展，被动和主动促透技术、中药挥发油等新的载体促渗技术的广泛应用极大推动了中药凝胶贴膏的体外透皮研究。被动促透技术（如微乳、脂质体、微囊包裹等）和主动促透技术（如微针、离子导入、超声导入等）相结合不但可提高药物经皮吸收效率，且扩大了经皮给药的药物适用范围；但同时也存在一定安全隐患，可能造成机体防御功能降低，诱发病原体和致病因素对机体的侵袭和损伤[28]。中药挥发油作为性质优良的透皮吸收促进剂，在促进药物透皮吸收过程中，不仅能大大降低其他促渗剂对皮肤的刺激性，还能发挥一定的治疗效果，与药物产生协同作用，因此近年来备受关注[29]。

姚瑶等[30]采用改进的Franz扩散池法，以小鼠离体皮肤为透过屏障进行体外透皮试验，采用HPLC分别测定凝胶贴膏、微乳凝胶贴膏及醇质体凝胶贴膏中的指标性成分丹皮酚、丁香酚及水杨酸甲酯的24 h累计透过率，并通过小鼠醋酸扭体实验比较其抗炎镇痛作用，结果发现基于微乳/醇质体技术的复合型纳米载体可显著提高活血凝胶贴膏有效成分的累计透过率及透皮速率，进而提高药效。许润春等[15]采用甲醛致痛小鼠模型与代谢组学探究花椒挥发油对川乌凝胶贴膏药效的影响，结果发现花椒挥发油的加入能显著提高川乌凝胶贴膏的急性镇痛作用，其增效机制可能主要通过甘油磷脂代谢调控小鼠疼痛与炎症反应。

6 展望

作为一种新型透皮给药制剂，中药凝胶贴膏以其刺激性小、使用方便等诸多优点受到众多学者的关注。目前相关研究多集中于基质辅料、基质配方、成型工艺及基质配方优化等方面，虽然临床前研究较多，但转为实际生产者较少[31]。究其原因，一方面可能受中药成分复杂、基质种类多样、制备过程不规范、国内自动化生产设备不足及制剂工艺难以控制等因素影响[32-33]；另一方面，由于目前还缺少系统、完善的质量评价体系，限制了中药凝胶贴膏的大规模生产。为此，今后除引进和改进自动化生产设备外，还应加强以下几方面研究：①根据处方药物的成分及性质，选择先进合理的提取分离技术，使提取物富集有效成分并减少重量与体积；②选择适宜的优化方法，从基质组成、组分间的相互作用、各组分添加顺序、搅拌速度和时间、含药量等多方面对凝胶贴膏从外在的物理性状到内在对药物释放特性等方面进行系统评价，确定最优基质配方配比；③继续加大对新材料、新技术、新设备及系统科学的检测方法研究，摸索制定一套合理、完善的质量评价体系及规范化的制备工艺流程。