银杏叶提取物对精神分裂症患者阴性症状 认知功能及IL-1β IL-6的影响

朱程 惠李 刘家洪 相福芹 黄奇

精神分裂症是一种重性精神疾病，临床症状主要涉及阳性症状，阴性症状和认知缺陷，严重者最终出现衰退或精神残疾。其确切发病机制尚不清楚，炎症可能在精神分裂症的发病机制中具有关键作用，因全身炎症导致小胶质细胞释放炎性细胞因子，这些细胞因子与神经元上的受体结合，导致情绪、认知和行为的改变，有证据表明，IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性因子在精神分裂症发病机制中具有关键作用［1-3］。银杏叶提取物（EGb）是从银杏叶中提取的一种化学成分比较复杂且具有独特药理活性的混合物，药用有效成分主要有黄酮类、萜类和有机酸类等。1965年，德国科学家W.Sehwabe首先发现应用EGb可以治疗心血管疾病和中枢神经系统的疾病，且毒副作用小［4］。有关EGb治疗改善精神分裂症患者阴性症状、认知功能及可能作用途径的研究较少，本研究拟以此为切入点研究其对精神分裂症的改善作用，并进一步探讨是否与炎症因子水平变化有关。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2019年1月温州医科大学附属康宁医院精神分裂症患者120例，纳入标准：①符合美国精神疾病诊断和统计手册第5版（DSM-V）精神分裂症［5］；②首发患者或入组前2个月未服抗精神病药物；③年龄18～60岁。排除标准：①共病其他精神疾病；②患有脑外伤等躯体或神经系统疾病；③有酗酒或药物滥用史；④入组前1个月内有输血史；⑤入组前3个月内使用过电休克治疗（ECT）治疗者。按照随机数字表分为观察组与对照组，各60例，两组一般资料比较，差异无统计学意义（见表1）。本项目经温州医科大学附属康宁医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 患者入院后使用阿立哌唑片（安律凡，浙江大冢制药有限公司），起始剂量为10 mg/d，在2周内逐步加至稳定剂量10～30 mg/d，疗程6周。观察组加用银杏叶提取物（天保宁，浙江康恩贝制药股份有限公司），1片/次，3次/d；对照组仅使用阿立哌唑片治疗。如有睡眠障碍，锥体外系副反应，酌情使用苯二氮 或苯海索等对症药物。治疗前和治疗6周后分别于清晨抽取空腹肘静脉血，置于10% EDTA采血管中，轻摇混匀然后将血样转移至含抑蛋白酶肽的离心管中，在4℃下3000 r/min离心10 min，分离上层血清并置于-80℃冰箱中保存备用，采用酶联免疫法检测血清IL-1β、IL-6水平。

1.3 观察指标 采用阳性和阴性症状量表（PANSS）评定患者的精神症状及严重程度，治疗前及治疗6周末分别由1名高年资精神科医师完成；采用重复性成套神经心理状态测验（RBANS）评定精神分裂症患者认知功能水平，治疗前及治疗6周末分别由2名高年资心理测量室专业人员完成。采用治疗后PANSS总分及各因子分，RBANS总分及各因子分减去治疗前的RBANS总分及各因子分，得到的差值衡量治疗过程中精神症状、认知功能的改善情况，采用治疗后外周血炎症因子含量减去治疗前含量，得到的差值衡量炎症因子的改变情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。计量资料以（±s）表示，用t检验；计数资料用χ2检验。精神症状、认知功能和炎症因子的相关性采用pearson相关分析和逐步回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者精神症状、认知功能和炎症因子变化比较 见表2、3。

表2 两组患者PANSS、IL-1β和IL-6改变量比较（x±s）

表3 两组患者认知功能改变量比较（x±s）

2.2 EGb治疗前后精神症状、认知功能和炎症因子变化比较 见表4、5。

表4 观察组治疗前后PANSS、IL-1β和IL-6比较（x±s）

表5 观察组治疗前后认知功能的比较（x±s）

2.3 银杏叶提取物治疗前后观察组氧化应激指标和认知功能差值的相关分析 治疗前后观察组IL-1β差值和IL-6差值与PANSS总分差值呈正相关，与RBANS总分差值及即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意功能、延时记忆因子差值呈负相关（P＜0.01）。见表6。

表6 EGb治疗前后观察组氧化应激指标和认知功能差值的相关分析（n=60）

2.4 EGb治疗前后观察组炎症因子指标对阴性症状、认知功能差值影响的线性回归分析 见表7。

表7 （续）

表7 炎症因子指标差值对精神症状、认知功能差值影响的回归分析

3 讨论

精神分裂症的发病机制尚不清楚，已有关于免疫炎症在精神分裂症发病机制中的作用认为，精神分裂症是一种免疫或神经系统炎症性疾病，首发未经药物治疗的精神分裂症患者血清中有多种炎性因子水平升高［6］。IL-1β可参与水肿、组织破坏等多种病理损伤的过程，同时其水平升高可加重患者的精神症状；IL-6可强化5-羟色胺与多巴胺的活性，激活小胶质细胞，参与机体炎症反应，IL-6水平可能与精神分裂症起病具有相关性［7］。邹展平等［8］研究发现，首发精神分裂症患者血清IL-6，TNF-α水平明显升高，经治疗水平显著降低，认为这两种炎症因子在一定程度上可以作为评估患者预后的潜在性生物学指标。

EGb中的银杏内酯可改善脑细胞损伤，抑制IL-1β、IL-6表达［9-10］，从而抑制炎症反应。本资料结果显示，观察组IL-1β差值、IL-6差值、PANSS总分及阴性症状分差值低于对照组，RBANS总分及各因子分差值高于对照组，进一步分析发现观察组治疗过程中精神分裂症患者IL-1β、IL-6含量低于治疗前，PANSS及各因子分、RBANS总分以及各因子分高于治疗前，表明，EGb可减轻精神分裂症患者体内的炎症水平，同时改善患者的精神症状及认知功能。唐伟等［12］研究EGb对首发精神分裂症患者神经认知功能的作用，结果显示观察组患者PANSS和RBANS评分均优于对照组，与本研究结果基本一致，但本研究结果未发现EGb对阳性症状及一般病理症状有明显作用。另有研究［13-15］分别利用不同评估工具研究银杏叶提取物对精神分裂症患者阴性症状、社会功能、认知功能的作用，也与本研究基本一致。

EGb治疗后精神分裂症患者体内炎症因子IL-1β、IL-6变化与PANSS总分变化呈正相关，与RBANS总分及各因子分的变化呈负相关，回归分析结果显示IL-1β的变化可部分解释精神分裂症患者PANSS总分的改善，IL-6可以部分解释精神分裂症患者PANSS总分、认知功能总分及各因子分的改善。一项meta分析中相关性分析结果支持IL-6变化在精神分裂症病情改善中的作用，然而未发现IL-1β变化具有显著相关性［16］。精神分裂症患者炎症因子IL-1β、IL-6水平变化可能取决于药物治疗后代谢的变化，由于本研究未涉及相关指标的观察，故有待于进一步研究。

综上所述，EGb治疗过程中精神分裂症患者体内IL-1β，IL-6含量降低，同时患者的阴性症状、认知功能明显改善。EGb可能是通过减轻精神分裂症患者的免疫炎症反应来改善其认知功能的损害。