慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的研究进展

刘伟鸿， 李 磊

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病消化中心， 北京 100069

在过去的几十年中，NAFLD已从相对未知的疾病发展成为全世界慢性肝病的最主要病因[1]。在全球范围内，NAFLD的累积患病率估计影响全球近20亿人[2-3]。目前认为NAFLD是与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征等相关的肝病，随着世界范围内肥胖症和2型糖尿病的流行，NAFLD的患病率正成比例增加[4]。在美国，NAFLD的患病率从2005年的15%增加到2017年的约25%[5]；同样，对来自亚洲的237项研究的分析[6]指出，NAFLD的患病率从2005年的25.3%增加到2017年的近34%。与此同时，尽管由于乙型肝炎疫苗、HBV母婴阻断等预防性策略的推行使得在过去十几年中许多国家的CHB患病率有所下降，但它仍是全球主要的公共卫生问题，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因。由于这两种疾病各自的高患病率和NAFLD诊断的增加，CHB合并NAFLD的情况在临床上也日渐普遍，据估计，有25%～30%的CHB患者合并NAFLD[7-8]。因为CHB和NAFLD都是可导致终末期肝病的常见疾病，所以了解两者之间的关系是极重要的。在这篇综述中，讨论了CHB合并NAFLD的影响因素、诊治及临床预后等。

1 CHB发生NAFLD的影响因素

有研究[9-10]发现，慢性病毒性肝炎如丙型肝炎，与肝脂肪变性和代谢综合征的发展有关。但是，CHB患者合并NAFLD的影响因素仍不清楚。

其中，目前广泛被大家接受的观点为脂肪变性与宿主代谢因素有关，相关研究[11-13]结果表明高BMI、高甘油三酯血症、2型糖尿病和胰岛素抵抗等会增加CHB患者合并NAFLD的患病风险。也有学者基于对HCV感染和糖尿病甚至是胰岛素抵抗之间存在显著相关性的认识，认为HBV感染可能也会通过某种信号通路途径直接导致肝脂肪变性的发生。动物研究[14]结果已证明HBV X蛋白可通过上调肝脂肪酸结合蛋白来促进肝脂质蓄积。但是，近期多数的临床研究结果与基础研究[15-17]结果相矛盾，认为HBV感染可能降低NAFLD的发病率。故关于HBV与脂肪变性的关系还需进一步研究。

有趣的是，最近有学者[18]发现接受抗病毒治疗的乙型肝炎相关肝癌患者患代谢性疾病的风险更高，经过多因素回归分析还显示抗病毒治疗是乙型肝炎相关肝癌合并NAFLD的独立危险因素(OR=2.054，95%CI：1.404～3.004)；另外，高慧等[19]研究显示抗病毒治疗时间>1年的CHB患者NAFLD患病率显著高于时间≤1年的患者。这可能是由于药物的不良反应，亦或是因为CHB患者经过抗病毒治疗后肝脂质合成功能恢复，也有可能是通过降低HBV载量间接导致脂肪肝发病率升高，相关原因还需更多研究来阐述。

2 合并NAFLD对CHB的影响

NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最终可发展为肝硬化甚至肝癌，是终末期肝病的主要原因。然而目前关于合并NAFLD是否会协同CHB影响肝病的进展尚无定论。王明芳等[20]纳入874例患者并根据肝脏病理将其分为脂肪变性组和非脂肪变性组，通过倾向值匹配法进行匹配，发现脂肪变性程度和肝脏的炎症活动度分级及纤维化分期呈负相关。但是，Karacaer等[21]的一项针对254例年轻男性的回顾性研究发现，合并肝脂肪变性的患者有更高程度的纤维化(P= 0.012，r=0.158)和更高评分的组织学活动指数(HAI)(P=0.029，r=0.137)。Hui等[8]、Mak等[22]研究指出持续性严重肝脂肪变性与CHB患者的纤维化进展有关，但矛盾的是，研究还发现脂肪变性增加与血清HBV DNA、HBsAg水平降低显著相关，表明其对病毒复制可能存在潜在的负面影响。

目前有较多数研究结果显示合并NAFLD会加重CHB疾病的炎症和纤维化程度，还有少数的研究者认为两者之间无明显影响。推测可能与血清脂联素水平相关，认为脂联素水平与肝脂肪变性呈负相关，而在CHB患者中，高水平血清脂联素却是晚期肝纤维化的独立危险因素[20,23-24]；也有可能是因为NAFLD对CHB疾病的影响持续而缓慢，因此需对该类疾病进行纵向研究，进一步得出可靠的结论。

3 CHB合并NAFLD的诊断

CHB和NAFLD的相互作用很复杂，这两种疾病均可引起血清氨基转移酶升高，给此类合并疾病患者带来诊断和管理方面的困难。

虽然肝穿刺活检术因为其有创性和潜在的风险而不被患者及家属广泛接受，但其仍是目前诊断CHB合并NAFLD的“金标准”，可以准确评估肝脂肪变、肝脏炎症及肝纤维化程度。CHB和NAFLD的肝组织病理学表现各有特点。肝脏汇管区及其周围不同程度的纤维化和以淋巴细胞浸润为主的炎症坏死是CHB主要的病理学特点[25]。而NAFLD则是包括从单纯性脂肪肝到含有肝细胞损伤和纤维化的NASH再到肝硬化的一系列组织病理学特征[26]。在NAFLD中，肝细胞脂肪变性通常是大泡性脂变，诊断的最低组织学标准是超过5%的肝细胞中存在脂肪，而脂肪的累积通常从中央静脉周的3带区域开始，在更严重的情况下可能会占据整个腺泡[27]。NASH是NAFLD的进展性表现，>5%的肝细胞大泡性脂变、肝细胞气球样变、小叶内炎症合并存在是诊断NASH的必备条件，除此之外，纤维化也是NASH的主要组织学特征，首先发生在中心静脉周围的肝窦周围[27-29]。由上述可知，CHB和NAFLD都可导致肝脏炎症坏死及纤维化，而合并NAFLD是否会使CHB患者炎症及纤维化程度增加却尚有争议，笔者在前文已对此作了说明。

考虑到肝活检存在一些局限性，血清学及影像学等无创诊断模式是目前研究的热点问题。黄春明等[30]研究发现GGT与PLT比值(gamma-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio, GPR)、肝纤维化4因子指数(fibrosis index based on the 4 factors, FIB-4)和AST/PLT(AST-to-platelet ratio index, APRI)预测 CHB 合并NAFLD 进展期肝纤维化(F3)具有中等预测价值。还有一些影像学方式也被用作检测脂肪变性和纤维化的替代方法，其中基于瞬时弹性成像法检测的受控衰减参数可以检测出5%以上的脂肪变；此外，还有能定量肝脂肪变程度的多种磁共振技术也被广泛应用[31]。

4 CHB合并NAFLD患者的治疗

目前关于CHB合并NAFLD的治疗尚无统一意见。因为NAFLD有一系列疾病谱，故需针对不同阶段采用不同治疗措施。首先良好生活方式的培养是必需的，而在药物方面目前暂未有被正式批准使用的某种单一药物。但是临床上已有一些药物如胰岛素增敏剂吡格列酮、维生素E、他汀类等被广泛使用，同时还有几百种新药在研，这些都还需经大量临床试验证实其疗效[32-33]。对于HBV相关的肝损伤需行抗病毒治疗，而单独长期抗病毒治疗却不能改善肝脂肪变的程度，甚至可能会加重其脂肪变[18-19]，肝细胞脂肪变继而可能导致药物与肝细胞之间接触面积减少，使药物生物利用度降低，导致抗病毒治疗效果也随之变差[7,34-35]。因此，在CHB合并NAFLD患者的治疗方面，需兼顾两者疾病而联合相关药物进行治疗。

脂质在肝细胞中积累是促成NAFLD的主要因素，有研究[36]发现脂肪肝越重，其血脂水平越高，故有许多研究[37-38]对NAFLD患者行降脂治疗以期改善其脂肪变性；但是，他汀类等药物对NAFLD的降脂治疗不甚理想，约58.9%的患者没有将血脂降至目标水平，但是却能显著减少心血管疾病的发生[33]。因此，对于合并有高脂血症的NAFLD的患者都应积极行降脂治疗。目前在临床上也有不少人采用恩替卡韦联合水飞蓟宾或瑞舒伐他汀等对CHB合并NAFLD患者进行治疗。其中水飞蓟宾有改善脂肪变性的作用，与恩替卡韦联合治疗可起到协同作用，有效改善肝功能及降低血脂水平，对抑制肝纤维化有着显著影响[39]。

5 CHB合并NAFLD患者的预后

尽管目前不少研究[13,40-42]发现合并NAFLD会增加CHB患者发生肝硬化、肝癌的风险，甚至预示着有更高的全因死亡率，导致临床转归预测较差。但是，NAFLD包括了一系列疾病谱，在整个疾病范围内，其长期预后会因疾病阶段而异：具有脂肪变性和肝损伤极少或没有其他特征的患者可能会遵循相对良性的临床病程，其总死亡率可能与普通人相仿，而在NASH或有纤维化的患者中，其长期死亡率可能更高。故在将这些结果推论至整个疾病谱时，必须谨慎行事，需认识到NAFLD不同组织学特征对预后的影响[43]。

然而，目前较少有针对NAFLD的组织学特征对疾病预后影响的研究。其中，Choi等[44]将1089例CHB患者根据肝组织病理学将其分为NASH组与非NASH组，并评估相关临床事件，发现NASH与进展期纤维化相关，并且NASH和进展期纤维化与肝脏相关结局事件显著相关，同时，研究还发现NASH的组织学改变气球样变性和炎症而非脂肪变性与临床结局独立相关，并且结果还显示NASH可增加肝细胞癌发生风险，但与肝功能失代偿无关。

有学者认为尽管组织学NASH与纤维化晚期有关，但其并不是长期死亡率的独立预测因子，相反，有大量数据表明纤维化的阶段是肝脏相关病死率的唯一可靠且独立的预测因子[45]。也有学者[46]提出在上述研究中，肝脏不良结局的主要驱动因素似乎是进展期纤维化，因为无论是否存在NASH，进展期纤维化都与不良结局显著相关，如果没有进展期纤维化，NASH与预后之间也没有明显的关联。因此，关于合并NAFLD对CHB患者预后的影响还需进一步针对不同肝组织病理学所引起的相关影响进行研究。

总之，CHB合并NAFLD的情况越来越常见，两者的并存已成为全球的公共健康问题。CHB合并NAFLD的发病机制很复杂，两者的相互影响也尚不清晰，导致临床上对该类疾病的诊治面临许多挑战，也还需要进一步的研究去阐明影响两者预后的相关因素，以期为临床医师降低该类患者的病死率及改善预后等提供帮助。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘伟鸿负责相关文献资料的收集和分析，论文初稿的写作；李磊负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。