代谢相关脂肪性肝病与睡眠障碍的关系

吕佳慧， 李晓飞， 郭莲怡

锦州医科大学研究生培养基地(盘锦市中心医院) 消化内科， 辽宁 盘锦 124000

近年来，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)因患病率的逐年增加及“肯定性”诊断标准的欠缺造成了社会巨大的经济负担[1]。2020年初，国际专家小组发布了代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)新定义的国际专家共识。随着此次更名，其诊断标准、炎症程度评估等方面有了指南可依[2]。有研究[3]发现，MAFLD是与肥胖、高血压病、2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高尿酸血症、肠道菌群失调、胆汁酸代谢、遗传基因等多项代谢相关因素相互作用，互为因果的代谢综合征(metabolic syndrome,MS)作用于肝脏的体现。目前，国内外已有研究[4]证明睡眠障碍与NAFLD独立相关，睡眠障碍会增加NAFLD的患病风险。但韩国的一项研究[5]显示睡眠质量与NAFLD的患病风险无关。虽然NAFLD和MAFLD之间存在极好的一致性(Cohen’s Kappa系数=0.92)，但并非所有NAFLD患者都是MAFLD[6]。在提出MAFLD新的诊断标准背景下，MAFLD与睡眠障碍的关系研究仍值得关注。本文旨在通过探讨MAFLD与睡眠障碍的关系及MAFLD患病的危险因素，为该病的预防及治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2020年2月—2021年2月于盘锦市中心医院就诊的247例MAFLD患者及270名健康者作为研究对象。MAFLD诊断符合“代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介”[7]。 排除标准：(1)一般资料、睡眠问卷信息以及生化指标不全者；(2)饮酒折合乙醇量>210 g/周的男性或>140 g/周的女性；(3)患有合并影响睡眠的其他疾病者，如慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、抑郁症等；(4)患有酒精性肝病、病毒性肝病等其他肝病者，或近3个月服用过影响肝功能、血脂的药物；(5)近期右上腹有创口未愈合者；(6)FibroScan检测失败者(成功检测<10次，所有测量值的四分位间距与中位数的比值≥30%，且成功率≤60%)。根据排除标准剔除不符合要求的MAFLD患者25例，最终纳入492例研究对象。

1.2 资料收集 收集年龄、性别、BMI、婚姻状况等一般资料及血常规、生化等实验室指标。记录睡眠量表各项评分。所有MAFLD患者行FibroScan检查，测得肝脏脂肪受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)及肝脏硬度值(liver stiffness measurement，LSM)。

1.3 睡眠量表 量表的评定均在临床专业的消化内科医生指导下当场独立完成。医生已经过培训并熟练掌握量表内容及填写规范。匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)量表是对患者近1个月的睡眠质量进行评估，包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍7项。各因子按0～3 分计分，总评分范围0～21分，评分越高，睡眠质量越差[8]。爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)共包含8项容易引发睡眠的情况，每项分值0～3分，总分0～24分，其中>6分为嗜睡；>11分为过度嗜睡；>16分为危险性嗜睡[9]。慕尼黑清晨型-夜晚型问卷(Morningness-eveningness questionnaire，MEQ)用于评估个体昼夜节律的类型，总评分范围16～86分。16～30分：绝对“夜晚”型；31～41 分：中度“夜晚”型；42～58分：中间型；59～69分：中度“清晨”型；70～86分：绝对“清晨”型[10]。

1.4 分组及方法 将所纳入研究对象分为MAFLD组和健康对照组，进一步将MAFLD患者按照世界卫生组织(WHO)2013年关于年龄的划分标准进行分组：青年组(≤44 岁)、中年组(45～59 岁)、老年组(60～89岁)。按照CAP值对肝脂肪变性程度进行分组，无脂肪变性：CAP值<238 dB/m；轻度脂肪变性：238 dB/m≤CAP值<259 dB/m；中度脂肪变性：259 dB/m≤CAP值<292 dB/m；重度脂肪变性：CAP值≥292 dB/m[11]。按照LSM对肝纤维化程度进行分组：<8 kPa为非进展性纤维化组；≥8 kPa为进展性纤维化组[12]。

1.5 伦理学审查 本研究经盘锦市中心医院伦理委员会审批，批号：PJZXYY-IEC-YJS-001。研究对象均签署知情同意书。

2 结果

2.1 MAFLD组与健康对照组一般资料 两组在性别、年龄、BMI、患高血压、糖尿病、吸烟方面，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.2 MAFLD组与健康对照组实验室指标比较 MAFLD组Hb、WBC、淋巴细胞百分比、ALT、AST、GGT、TBil、SUA、LDL、TC、TG均高于健康对照组，Alb、HDL低于健康对照组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

2.3 MAFLD组与健康对照组睡眠量表评分比较 MAFLD组PSQI评分、ESS评分、绝对夜晚型、中度夜晚型、中间型高于健康对照组，睡眠时间、MEQ评分、中度清晨型、绝对清晨型低于健康对照组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表3)。

2.4 MAFLD组内不同年龄组的PSQI评分及因子分比较 MAFLD组组内随着年龄增长，除睡眠时间因子外的各项因子评分及PSQI评分均呈升高趋势，各指标组间两两比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表4)。

2.5 MAFLD组内不同肝脂肪变性程度的MEQ评分、PSQI评分及因子分比较 MAFLD组组内随着肝脂肪变性程度升高，除睡眠时间因子外的各项因子评分及PSQI评分均呈升高趋势，MEQ评分呈降低趋势，各指标组间两两比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表5)。

2.6 MAFLD组内不同肝纤维化程度的MEQ评分、PSQI评分及因子分比较 进展性纤维化组PSQI总分、各项因子评分高于与非进展性纤维化组，MEQ评分低于非进展性纤维化组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表6)。

2.7 logistic回归分析MAFLD患病的影响因素 超重/肥胖、糖尿病、WBC升高、淋巴细胞百分比升高、睡眠质量差、嗜睡程度高、昼夜节律紊乱是MAFLD患病的危险因素(P值均<0.05)。年老、HDL升高、睡眠时间>7 h为保护因素(P值均<0.05)(表7)。

2.8 MAFLD组肝脂肪变性程度及肝纤维化程度与睡眠障碍的相关性比较 肝脂肪变性程度与PSQI评分(r=0.444，P<0.001)、ESS评分(r=0.339，P<0.001)呈正相关,与MEQ评分呈负相关(r=-0.195，P=0.004)。肝纤维化程度与PSQI评分(r=0.518，P<0.001)、ESS评分(r=0.373，P<0.001)呈正相关，与MEQ评分呈负相关(r=-0.250，P=0.004)。

表1 MAFLD组与健康对照组的一般资料比较

表2 MAFLD组与健康对照组实验室指标比较

表3 MAFLD组与健康对照组睡眠量表评分比较

表4 MAFLD组内不同年龄组的PSQI评分及因子分比较

表5 MAFLD组内不同肝脂肪变性程度的MEQ评分、PSQI评分及因子分比较

表6 MAFLD组内不同肝纤维化程度的MEQ评分、PSQI评分及因子分比较

3 讨论

MAFLD目前已成为全球最常见的慢性肝脏疾病，其广泛流行影响着全球25%～30%的人口。预计到2030年，中国将有3.146亿MAFLD患者[13]。故而MAFLD的发病机制、预防及治疗研究越来越受到国内外的关注。MAFLD的发病机制可能与遗传易感性(DNA甲基化、组蛋白修饰、nCRNAs)及环境因素(饮食、睡眠、运动、子宫内环境)之间相互作用有关[14]。本次研究发现，WBC、淋巴细胞百分比较健康者增高且是MAFLD患病的独立危险因素，这可能与脂肪肝的慢性炎症有关。一项前瞻性队列研究发现，SUA水平是超声检测到脂肪肝的独立危险因素，这可能与SUA可以提高空腹胰岛素水平、TC水平、降低HDL，从而增加MAFLD风险有关[15]。而本次研究结果显示，虽MAFLD组SUA水平较健康组高，但不是其患病的独立危险因素。结论的分歧可能与排除标准导致纳入对象存在一定的特异性有关。

表7 MAFLD患病影响因素Logistic回归分析

睡眠障碍包括失眠、昼夜节律紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病等多个类型[16]。WHO的一项全球睡眠流行病学调查中发现，全球有27%的人存在睡眠质量问题[17]。睡眠障碍可直接或间接的影响着MAFLD的发生及发展[18]。本次研究发现，睡眠时间短(<7 h)、睡眠质量差、常日间嗜睡、昼夜节律紊乱与MAFLD患病相关，为MAFLD患病的独立危险因素，而年老为保护因素。这与Li等[19]研究结果“MAFLD总体患病率随着年龄增加而增加，在50～59岁年龄达高峰”不符。在研究中笔者发现，MAFLD的患病年龄逐渐趋向于年轻化，患病高峰逐渐向18～35岁的人群倾斜，并常常伴有肥胖/超重、2型糖尿病与急性胰腺炎。Trovato等[20]的研究也揭示了目前MAFLD患病逐步年轻化的原因。这可能与当前社会生活习惯的改变有关。年轻人常久坐、缺乏运动，高糖、高饱和脂肪酸的饮食结构及睡眠时间不足、昼夜节律紊乱等睡眠习惯可直接或间接通过导致肥胖及提高心血管疾病风险等危险因素而引发MAFLD。

肝纤维化是MAFLD进展至肝硬化和HCC的中间阶段,是目前准确预测肝脏不良结局的最佳因子,在 MAFLD 患者中评估纤维化程度对疾病的诊断、病程进展、严重程度、预后判断十分重要[21]。虽然肝脏穿刺活检仍作为纤维化分级的“金标准”，但因其有创性且价格昂贵，使无创、简便、安全性高的瞬时弹性成像技术成为肝纤维化临床评估的重要手段[22]。本次研究在肝脂肪变性程度及肝纤维化程度两个维度中探究MAFLD患病及病情进展与睡眠障碍的关系。研究发现随着年龄增长、肝脂肪变性程度及肝纤维化程度升高，MAFLD患者睡眠障碍越严重，且睡眠障碍是MAFLD患病的危险因素。这为MAFLD的预防、早期护理干预、进展期生活方式调整及治疗提供新的思路。

本次研究虽然证实肥胖是MAFLD患病的独立危险因素，但仍有5%～45%的MAFLD患者是瘦型及正常体质量型。因此瘦型、正常体质量型的MAFLD与睡眠障碍的关系仍值得探讨。BMI、年龄、中心性肥胖、肋间隙狭窄等因素均可影响瞬时弹性成像技术操作及测量值，因此肝脂肪变性程度及肝纤维化程度与睡眠障碍的关系还需进一步研究。目前MAFLD与睡眠障碍的关系研究大多数为横断面研究，两者之间的因果关系很难得出结论。因此，在未来仍需要更多的队列研究、更大样本量、更全面的研究来论证这一问题。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：吕佳慧负责课题设计及资料分析，收集数据，拟定写作思路并撰写论文；李晓飞负责超声技术指导与资料分析；郭莲怡指导撰写文章并最后定稿。