脑靶向纳米药物递释系统研究进展

曹 意，蒋 晨

(复旦大学 药学院， 上海 201203)

引言

中枢神经系统(central nervous system，CNS)相关疾病的发病率随着人口老龄化而逐渐增加，然而相关治疗技术的进展却十分缓慢。一方面，是由于CNS相关疾病的发病机制尚未完全阐明；另一方面，则是由于跨越血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)药物递送的复杂性：大脑中神经元信号传递均通过复杂的突触连接网络发生，其准确性在很大程度上依赖于脑内精细微环境的稳态，而BBB在这一环节中起着至关重要的作用。

BBB的内皮细胞间存在一系列的紧密连接(tight junctions, TJs)与黏附连接，因而与其他组织的内皮细胞相比，此处缺乏允许物质自由扩散的跨膜小孔，因而细胞间通透性明显降低；该屏障的通透性受紧密连接和黏附连接等连接以及星形胶质细胞(astrocytes)、周细胞(pericytes)、血管内皮细胞(vascular endothelial cells)、神经元(neurons)、小胶质细胞(microglia)等几种细胞的控制，TJs在脑内的表达明显强于外周组织；同时，由于脑毛细血管被周细胞和星形胶质细胞包裹，内皮细胞之间存在高电阻，只有水、部分气体及脂溶性化合物等小分子才能经被动扩散途径穿越BBB，而具有高电荷、极性和亲水性的大分子(如葡萄糖、氨基酸和大多数药物)的运输则必须经主动运输途径并依赖特定的跨膜转运蛋白才能进入脑内。除了上述“物理屏障”，BBB还具有明显高于外周组织的外排转运蛋白、高度特化的神经血管单元及酶系，分别形成“运输屏障”、“免疫屏障”和“代谢屏障”。上述因素均使药物跨越BBB受到极大的限制，这也使脑靶向药物递送成为了一项极具挑战性的工作。……