心房颤动患者血栓形成机制的研究进展

霍家敏，李学文

(山西医科大学第三医院·山西白求恩医院·山西医学科学院·同济山西医院心血管内科，太原 030032)

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床上最常见的快速型心律失常，随着年龄的增长AF的患病率呈现上升趋势，在80岁及以上人群中患病率高达9%，预计到2035年患病率将增加一倍以上[1]。缺血性脑卒中是AF最严重的并发症，与非AF相关卒中相比，AF相关卒中症状更严重，致残率更高，死亡率更高，且更容易复发[2]。AF本身可导致凝血级联激活增加，血小板反应性与纤维蛋白溶解受损，同时这些过程可以被已有的合并症放大。随着AF的发生与发展，心房丧失规律收缩，导致血流量减少、血液淤滞，进而出现心房纤维化和内皮功能障碍等结构变化，为血栓形成和随后的栓塞提供了平台。左心耳具有特殊的形态结构和功能特点，使其成为AF患者血栓形成的主要部位，约90%以上AF血栓来源于左心耳[3]。因此，研究左心耳及AF相关病理生理改变与血栓形成的关系具有重要意义。本文对AF患者血栓形成机制的研究进展予以综述。

1 左心耳

1.1 左心耳形态结构

左心耳形成于胚胎发育第4周，源自原始胚胎左心房，位于左房室沟，靠近左旋动脉、左上肺静脉、二尖瓣环和左膈神经，为长管状和钩状的盲端结构，颈部狭窄，末端有分叶，富含梳状肌[4]。左心耳特殊的盲端结构及其内部凹凸不平的肌小梁易产生漩涡，导致血液在左心耳内瘀滞，引起血栓形成[4]。左心耳边缘有多个深陷的切迹使其呈分叶状，其中明显突出且长、宽、高均大于1 cm的部分称为小叶，约80%左心耳具有多个分叶[5]。研究发现双叶(54%)最为常见，其次为三叶(23%)和单叶(20%)，最不常见的是四叶及四叶以上(3%)，分叶较多的左心耳被认为是复杂结构，可促使血流黏滞，是AF血栓形成的独立危险因素[5]。左心耳开口有5种不同的形状，分别为椭圆形、足形、三角形、水滴形和圆形，其中椭圆形最多见，占68.9%[6]。左心耳开口大小与血栓形成风险独立相关，左心耳开口大可导致血流缓慢、血液瘀滞，左心房逐渐发生结构重塑，左心房内径及压力增大，进一步增加血栓形成风险[6]。

Di Biase等[7]将左心耳形态分为4种，分别为鸡翅型、风向袋型、仙人掌型和菜花型，其中鸡翅型最多见，占48%，但其发生血栓栓塞风险最低，仅为4%；而菜花型左心耳发生血栓栓塞风险最高，为18%，这可能与菜花型左心耳内部结构复杂、小叶多且径轴短、缺乏主小叶、窦道开口形状多样，导致左心耳内易形成涡流有关。研究表明，左心耳流速与左心耳形态独立相关，鸡翅型比仙人掌和菜花型具有更高的流速，即鸡翅型左心耳不易形成血栓[8]，进一步提示左心耳形态结构与血栓形成具有相关性。

1.2 左心耳生理功能

1.2.1 左心耳机械功能 左心耳的机械功能通过其主动舒缩特性实现。研究发现，左心耳具有比左心房更强大的收缩特性，可有效调节左心房内压力，在一定程度上保证了左心室内足够的血液充盈[9]。正常窦性心律时，左心耳血流频谱波相可分为四相，第一相左心房收缩，发生在舒张早期，产生一个正向的多普勒信号，可用来量化左心耳射血分数；第二相标志着左心耳填充，发生在收缩期早期，这是左心耳主动舒张和弹性反冲共同作用的结果，产生一个负向的多普勒信号；第三相是低速流出-流入波，也称为收缩期反射波，发生在收缩期晚期，由被动血流组成；第四相发生在舒张早期，为低速流出波，与流入的开始相一致[9]。窦性心律时，左心耳的收缩速度为50～83 cm/s，充盈速度为46～60 cm/s[8]。随着年龄的增长，左心耳流速呈线性下降，即从45岁开始，年龄每增长10岁左心耳收缩速度下降4.1 cm/s，填充速度下降2.0 cm/s[10]，表明CHA2DS2-VASc评分升高与左心耳流速降低独立相关。

1.2.2 左心耳内分泌功能 左心耳受副交感神经和交感神经纤维双重支配，除了心房[心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)的主要来源]和心室[脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)的主要来源]外，左心耳也可以分泌ANP和BNP，其中左心耳分泌的ANP约为总量的30%，是其余心房组织的40倍[11]。ANP和BNP均可促进血管舒张、利尿和利钠，以响应心房和心室容积/压力扩张[11]。左心耳的机械功能与ANP密切相关，ANP可以稳定左心房的血容量和血压，间接影响心排血量[12]。Van Den Berg等[13]发现血浆ANP水平与房颤持续时间成负相关，持续性AF患者因心房退行性改变导致ANP分泌减少，间接导致左心耳功能障碍。有研究表明AF患者的BNP与左心耳内血液流速呈负相关，因此AF患者BNP升高提示左心耳内血液流速减低[14]。一项纳入77例接受经心内膜或心外膜左心耳关闭术患者的研究发现，经心外膜夹闭左心耳会导致肾上腺素能系统和肾素-醛固酮系统显著下调；同时脂联素、胰岛素和游离脂肪酸水平升高，提示左心耳参与脂肪和糖的调节，这两种作用可能是由左心耳密集的自主神经支配介导[15]。

2 房颤时病理生理改变

19世纪时，德国病理学家魏尔啸(Virchow)提出血栓形成的3个主要因素，即血液成分异常，血管壁异常和血流异常[16]。AF通过破坏生理止血机制继而增加病理性血栓形成风险，促使血栓前或高凝状态的形成，由此提出AF血栓形成的Virchow三联征，即血管壁异常改变(如心房组织改变、内皮损伤及功能障碍)、血流异常改变(如左心耳淤血)及血液成分异常改变(如血液浓度、血小板、凝血级联活化、炎症反应)[17]。

2.1 血管壁异常

心肌细胞细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是一种富含胶原蛋白、酶和糖蛋白等物质的网状结构，为周围细胞提供物理和生化支持，为心肌细胞提供支撑支架，维持心脏的几何结构完整性[18]。ECM破坏不仅可能导致传导缺陷，还可能诱导心肌纤维化，从而促进血栓形成[19]。有研究表明，AF可以增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的表达，诱导心肌纤维化[20]。AF发生时胶原降解产物浓度升高，基质降解受损，血浆中各种基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制剂(tissue inhibitor of MMPs，TIMPs)以及各种生长因子(如转化生长因子β1)浓度异常，这些蛋白质在各种胶原分解过程中至关重要，是维持ECM稳态的关键，当ECM稳态遭到破坏时促炎细胞因子或氧化应激增强，导致过度纤维化[21]。其中MMPs和TIMPs与血栓形成标志物凝血酶原片段1和2具有相关性，表明MMPs和TIMPs可能与血栓形成前状态有关[22]。

2.2 血流异常

AF的特征是心房内电活动紊乱导致无效不规则收缩，各壁运动速度均降低，血流呈锯齿样改变，四相波不明显，舒张早期和晚期排空合并，反射波消失，充盈及排空速度逐渐降低，导致血液淤积[9]。健康人左心耳内血液排空速度(left atrial appendage emptying velocity，LAAV)为(50±6)～(83±25)cm/s，当LAAV<40 cm/s时血栓形成风险增加显著[23]。随着AF的进展，左心耳结构出现重构，左心耳体积、开口不断增大，梳状肌数量减少，纤维化增加、左心耳收缩能力下降，血流速度进一步下降，形成恶性循环。除了左心耳收缩异常易引起血液淤滞外，左心房扩大也会导致血液瘀滞，增加血栓形成风险。有研究表明，当左心房直径>45 mm时，AF患者发生卒中风险显著升高，提示左心房增大是AF患者血栓形成的独立危险因素[24]。

2.3 血液成分异常

AF可引起凝血级联激活、血小板反应性增加或纤溶系统异常，导致血液高凝状态。其中凝血级联的激活与血栓前状态关系最为密切，凝血酶是凝血级联的必要组成部分。因此，凝血酶的生成速率可反映血栓形成的程度，这可从凝血酶-抗凝血酶复合物和凝血酶原片段F1+2的水平得到。纤维蛋白原又称凝血因子Ⅰ，具有凝血和促进炎症反应双重作用。AF发生时，心房不规则运动导致内皮损伤，暴露内皮细胞和组织细胞分泌纤维蛋白原，使血液中纤维蛋白原浓度升高[24]。纤维蛋白原浓度升高会导致凝血-纤溶系统失衡，血液黏滞度增加，促进红细胞、血小板聚集，导致血栓形成[25]。同时纤维蛋白原作为一种炎症递质，AF时内皮损伤激活炎症反应导致纤维蛋白原浓度升高，进一步增加血栓形成风险。同时D-二聚体作为纤维蛋白转换的标志也会升高。血小板活化可由P-选择素、血小板因子4和β-血栓球蛋白水平推断。血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWf)是反映内皮细胞损伤和功能障碍的指标，vWf浓度升高是AF患者血栓形成的独立危险因素[26]。在正常生理条件下，vWf可被非对称二甲基精氨酸金属肽酶和血管性血友病因子裂解酶快速降解为非活性形式。然而，血管性血友病因子裂解酶的作用依赖于血流，当AF发生时，血流量减少会破坏这一调节过程，导致vWf含量增加，增加血栓形成风险[26]。

AF可导致纤维蛋白溶解系统(简称纤溶系统)异常，其中组织-纤溶酶原激活物(tissue-plaminogen activator，t-PA)抗原和t-PA抑制剂(t-PA inhibitor，PAI)-1浓度的增加和纤溶酶-抗纤溶酶复合物减少可以归因于对血栓前状态的病理生理反应。当合并可导致内皮功能障碍、损伤和炎症的并发症(如高血压、心力衰竭或缺血性心脏病)时，t-PA和PAI-1含量也会增加。因此，AF时t-PA和PAI-1浓度增加可能是内皮细胞损伤和功能障碍的结果，也可能是全身性炎症的表现[27]。同时，纤溶系统参与ECM代谢与心耳/心房结构重塑密切相关。

有证据表明，AF的发生和持续与炎症反应有关，炎症反应不仅导致内皮损伤、功能障碍或激活，还与血栓形成直接相关[28]。AF发生时白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hs-CRP)较对照组升高[29]。IL-6是一种确定的炎症生物标志物，由单核细胞、T淋巴细胞和上皮细胞产生，可以增加血小板生成和血小板对凝血酶的敏感性，刺激纤维蛋白原的转录，并与内皮细胞的激活和损伤有关，促进血栓形成[29]。同时，IL-6是一种多效性细胞因子，可以诱导肝细胞产生CRP，通过促进中性粒细胞黏附、动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成参与免疫炎症反应，介导AF的血栓前或高凝状态[30]。

3 小 结

越来越多证据表明AF存在血栓前或高凝状态，单纯通过血液瘀滞解释AF血栓前或高凝状态已不再被接受。多项研究发现，AF可以破坏生理止血过程，导致血流、血管壁和血液成分异常变化，增加病理性血栓形成风险，这一过程符合血栓形成的Virchow三联征。左心耳特殊的形态结构及功能使其成为AF血栓形成最常见的部位；同时，随着AF的发生发展，左心耳结构及功能发生相应改变，进一步增加了血栓形成风险。因此，了解左心耳及AF相关病理生理改变与血栓形成的关系，有助于对AF血栓形成风险进行综合评估，优化卒中风险分层，为高危患者提供及时、有效的抗凝治疗及长期干预管理，改善AF患者预后。