冷诱导RNA结合蛋白在临床慢性疾病中的研究进展

赵嘉琪，孙雄山，杨永健*

(1西部战区总医院心血管内科，成都 610083；2西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000)

近年来对冷诱导RNA结合蛋白(cold-inducible RNA-binding protein，CIRBP)的研究发现，其通过抑制线粒体凋亡途径、激活内质网应激、诱导促炎因子释放等发挥抗细胞凋亡作用或造成组织损伤，与治疗性低温对于心脏骤停患者脑缺血的作用、心力衰竭的发病机制、出血性休克和败血症引起的炎性疾病、癌症的发生发展等密切相关。CIRBP还可以减轻脑缺血再灌注损伤、刺激炎性介质释放诱导炎症反应、发挥保护脑神经及心肌的作用。因此，对CIRBP在常见临床疾病中的作用及机制的进一步深入研究，有助于新的分子靶点药物研制、对相应患者的干预及个体化预防。本文对CIRBP与临床部分慢性疾病的关系及其影响机制的研究进展进行综述。

1 CIRBP概况

CIRBP属于冷休克相关蛋白的一种，分子量约18 ku，由172个氨基酸残基组成，有氨基末端RNA识别端的共有序列识别区(RNA recognition motify，RRM)和羧基末端的甘氨酸富含区重复序列(glycine-rich domain，GRD)[1]。CIRBP可调控器官与组织细胞的生长、增殖与分化[2]、维持端粒酶的活性[3]、抑制细胞凋亡[4]、促进炎症细胞因子的激活和释放[5]。近年来研究发现CIRBP可能是一种新的原癌基因，与肿瘤扩散及不良预后有关[6]。CIRBP的上述功能导致其与部分慢性疾病有着不可分割的关系。

2 CIRBP在部分疾病中的研究现状

2.1 神经系统相关疾病

Liu等[7]发现外源性CIRBP可能作为转录因子发挥神经保护作用，并影响缺血损伤后的疾病进程。大量饮酒可能与阿尔兹海默病的加重有关[8，9]。酒精可诱导内质网应激[10]和神经元死亡，而细胞外冷诱导RNA结合蛋白(extracellular cold-inducible RNA-binding protein ,eCIRBP)是大量饮酒导致记忆障碍的关键介质，因此Sharma等[11]推断eCIRBP可能是酒精和阿尔兹海默病之间关联的关键因素，并强调了针对CIRBP的靶向治疗作为减轻酒精诱导的阿尔兹海默病的新策略的潜力。Zhang 等[4]发现CIRBP可能通过抑制亚低温过程中线粒体凋亡途径减少神经元凋亡而保护神经元。Liu等[12]发现CIRBP可减轻缺氧导致的线粒体功能障碍，改善脑记忆障碍。这些研究提示CIRBP在神经系统相关疾病中发挥重要的调控作用。

2.2 肿瘤

CIRBP在肿瘤发生发展中具有双相调控作用。Hamid等[13]发现CIRBP在正常子宫内膜腺细胞中随月经周期呈周期性变化，在增殖期表达相对较低，而在分泌期表达较高。子宫内膜癌和子宫内膜增生中CIRBP表达显著降低，说明CIRBP缺失可能在子宫内膜癌中发挥作用，与良性卵巢肿瘤发展为恶性有关[14]。Lujan 等[15]小鼠实验发现乳腺中过表达CIRBP阻碍乳腺增殖，因此CIRBP可能通过抑制增殖，潜在地利用其在DNA损伤反应中的功能，抑制肿瘤增殖[14]。Guo等[16]发现在乳腺癌细胞中，CIRBP过表达后细胞周期蛋白E1表达上调，有利于肿瘤生长。CIRBP还可通过上调缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)来促进人乳腺癌和小鼠黑色素瘤的肿瘤生长[17]。CIRBP通过降低细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达及诱导细胞周期蛋白D1表达促进垂体促肾上腺皮质激素产生，并与垂体腺瘤的增殖、生长等密切相关[18]。因此，调节CIRBP的表达可能对肿瘤的诊断与治疗有重要价值。

2.3 炎症损伤

Qiang等[19]研究发现CIRBP是一种新的休克促炎介质：在败血症的动物模型中，CIRBP被释放到外周循环中，刺激巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和高迁移率族蛋白1(high mobility group protein1,HMGB1)，诱导炎症反应，导致动物组织损伤。Yang等[5]研究发现在小鼠中静脉注射重组鼠CIRBP病毒，会直接激活肺血管内皮细胞，引起血管渗漏、肺实质中的水肿及中性粒细胞浸润等，同时研究者还发现CIRBP刺激细胞中寡聚结构域样受体家族3(NOD-like receptor protein 3，Nlrp3)炎症小体组装和激活、激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteiny laspartate specific proteinase-1，caspase-1)、诱导白细胞介素-1B(interleukin-1B，IL-1β)的释放和促炎性细胞死亡，最终导致肺损伤。以上研究提示CIRBP被分泌到细胞外后，主要作为损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)发挥作用，通过升高炎性细胞因子和趋化因子等诱导组织、血管损伤，有望成为与炎症损伤相关的靶向治疗分子。

2.4 心脑血管疾病

Zhou等[20]通过诱发脑卒中构建缺氧环境，发现缺氧可诱导CIRBP的表达与释放，分泌到细胞外的CIRBP是脑缺血时神经元炎症损伤的有害因素。现有的研究已明确CIRBP与脑血管疾病相关，它在脑缺血缺氧损伤中具有双重功能，当CIRBP在细胞内时，可抑制细胞凋亡、保护神经元；当CIRBP释放入血时，可作为一种损伤相关模式分子诱发神经炎症反应损伤神经元[20，21]。有研究发现CIRBP过表达降低缺血心肌活性氧水平，上调B细胞淋巴瘤因子-3的表达，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，CIRBP也可通过抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路减轻心肌细胞缺血缺氧损伤[22]。在慢性心力衰竭中，慢性缺氧导致CIRBP高甲基化而使泛醌合成减少，减弱了低温对心脏的保护作用[23]。Chen等[24]发现心力衰竭患者和心肌梗死小鼠心脏中CIRBP表达下降，CIRBP表达改变可能与心力衰竭发病机制有关，其下调可能导致心力衰竭时心肌细胞更易凋亡。目前针对CIRBP与心血管疾病的研究较少，尚需进一步的深入研究以明确CIRBP与心血管系统相关疾病的关系。

3 CIRBP调控部分慢性疾病可能的分子机制

3.1 抑制细胞凋亡

细胞凋亡在慢性疾病发展中扮演重要角色。CIRBP在慢性缺氧环境中通过下调HIF-1α的表达，抑制神经元凋亡过程，保护脑神经；但随着缺氧时间的延长，CIRBP表达逐渐降低[25]。此外，CIRBP可以减少癌症患者因化疗引起的心肌细胞凋亡并且减轻心脏毒性[26]。

3.2 诱导炎症免疫反应

在冷应激诱导下，呼吸道内黏液过量分泌致气道慢性炎症。Chen等[27]研究发现CIRBP表达在慢性阻塞性肺疾病患者和接受冷空气处理的小鼠中增加，冷空气刺激使黏蛋白表达增加，机制与CIRBP激活Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)/核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路有关，加重原有的肺部慢性疾病。在肠和肾脏缺血/再灌注中[28,29]，肠和肾脏细胞凋亡后释放CIRBP，CIRBP识别并结合细胞表面的TLR4受体等，诱导促炎因子TNF-α、白细胞介素-6等表达，引起急性呼吸窘迫综合征或肾损伤。CIRBP激活内质网应激后诱导一氧化氮合酶合成，活性氧产生增多，也可造成急性肺损伤[2,30]。另有研究发现脑缺血时CIRBP释放到循环中，诱导小胶质细胞释放TNF-α,激活NF-κB通路致神经元损伤[20]。Yang等[5]通过用小鼠肺血管内皮细胞证明了CIRBP刺激细胞中Nlrp3炎症体的组装激活、caspase-1激活、IL-1β释放，导致内皮功能障碍。细胞外CIRBP作为内源性配体，可结合髓细胞触发受体1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)，TREM-1直接放大炎症反应或与TLR4信号协同作用间接放大炎症反应，从而在脓毒症中引发炎症[31]。受损组织释放出的CIRBP还可以通过Toll样受体4-髓样分化因子88(Toll-like receptor 4-myeloid differentiation factor 88，TLR4-MyD88)信号传导使巨噬细胞坏死，减弱局部炎症[32]。

3.3 促进细胞增殖

Jian等[18]发现CIRBP与垂体促肾上腺皮质激素腺瘤间可能存在调控关系：CIRBP在人促肾上腺皮质激素腺瘤中过表达，与肿瘤复发密切相关；过表达的CIRBP促进小鼠垂体瘤细胞增殖发生时间依赖性增强，导致促肾上腺皮质激素肿瘤生长。同时过表达的CIRBP通过细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，Erk1/2)信号通路诱导细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)升高等促进垂体瘤细胞增殖。Wang等[33]还发现CIRBP表达与垂体腺瘤的侵袭及增殖相关，其显著升高表明垂体腺瘤术后复发。32 ℃时激活CIRBP可能会刺激小鼠原代细胞增殖，这一过程伴随着生理条件下蛋白质合成的增加[34]。

4 小 结

综上，CIRBP除了参与细胞的各个生理过程，在各种内源性和环境应激条件下也发挥着不同作用。除了与神经系统疾病、肿瘤等相关外，还与心脑血管疾病密不可分，可通过抑制线粒体凋亡途径减少神经元凋亡、抑制心脏氧化应激诱导的细胞凋亡，降低脑缺血/再灌注损伤，保护缺血心肌。同时，细胞破坏后释放入血的CIRBP会刺激炎性因子和黏附分子产生，诱导炎症反应，引起组织损伤或加重原有疾病。在CIRBP功能和机制研究中，多种实验在多方面表明CIRBP在部分慢性疾病中可能的作用，发现细胞凋亡、增殖、炎症等是CIRBP参与心脑血管疾病发生的主要机制，CIRBP在肿瘤及炎症反应方面具有双重作用。虽然目前对CIRBP研究取得了部分进展，但仍有些问题需解决，如需要更多研究证明CIRBP与其他慢性病有无相关性；CIRBP在各种疾病中发挥调控作用的分子及作用机制等，以上问题有待更进一步探索研究。