中医健脾益肾法联合化疗治疗老年急性髓系白血病的疗效

李伟 高彩凤 柴铁

(唐山市工人医院，河北 唐山 063000)

急性髓系白血病(AML)在急性白血病中占比约70%，可抑制机体正常造血功能，引起发热、贫血、出血等症状，患者自然病程较短，短期病死率高〔1〕。老年人是AML高发群体，由于老年人群各器官存在不同程度衰竭，在AML发病后，更易出现多器官、组织损伤，预后风险较高〔2〕。老年AML患者5年内生存率仅为10%～20%〔3〕。化疗是AML常规治疗手段，随着基因、分子生物学技术水平的发展，新型靶向化疗药物被研发、应用到化疗方案中，AML患者的治疗获益提高，但现有的化疗方案仍未获得突破性进展〔4〕。考虑到老年AML患者行化疗治疗的获益仍不理想，可在化疗基础上为患者结合中药治疗。中药可增强化疗药物的敏感性，可作为AML的辅助治疗手段，实现抗肿瘤、提高患者生存质量的目标〔5〕。本研究拟进一步分析老年AML患者行中医健脾益肾法联合化疗的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 前瞻性选取唐山市工人医院2018年10月至2020年10月收治160例脾肾阳虚证AML患者，随机数表法分为对照组和治疗组各80例。对照组年龄60～73岁，平均(65.89±4.31)岁；男51例，女29例；AML分型：M1型20例，M2型42例，M4型9例，M5型9例；病程4～21个月，平均(18.27±5.51)个月。治疗组年龄61～75岁，平均(66.17±4.16)岁；男49例，女31例；AML分型：M1型18例，M2型41例，M4型10例，M5型11例；病程5～26个月，平均(17.42±5.18)个月。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可对比性。医院伦理委员会批准本研究，患者及家属签署知情同意书。

1.2诊断标准 中医诊断标准：符合《中药新药临床研究指导原则》〔6〕中脾肾阳虚证，主症：腰膝酸软、畏寒肢冷、纳少、便溏、神疲乏力；次症：面色无华，少气懒言，耳鸣，头晕；舌体胖有齿痕，舌质淡，脉沉细；符合主症2项或符合1项主症及2项次症，结合舌脉即可确诊。西医诊断标准：符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)》〔7〕中有关AML的诊断标准，骨髓原始细胞比例≥20%或骨髓原始细胞比例<20%，但存在克隆性重现性细胞遗传学异常。

1.3入选标准 纳入标准：①符合上述中西医诊断标准；②经相关检查，患者可耐受化疗；③体力状况(PS)〔8〕评分≤2分；④Karnofsky功能状态评分〔9〕≥70分。排除标准：①治疗期间转院者；②对本研究药物有过敏反应者；③预计生存时间<3个月者；④处于昏迷状态者；⑤患有其他肿瘤者。

1.4方法 对照组：行CAG化疗方案治疗，皮下注射阿糖胞苷注射液(Hospira Australia Pty Ltd，批准文号：H20160230，规格：0.1 g/支)每12 h 10 mg/m2，第1～14天；静脉注射盐酸阿柔比星〔深圳万乐药业有限公司，生产批号：20171104，20180215，20190307，规格：20 mg(按C42H53NO15计)/支〕7 mg/m2，第1～8天，或静脉注射盐酸阿柔比星10～14 mg/m2，第1～4天；皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液(Kyowa Kirin Co Ltd，批准文号：J20180063，规格：300 μg/支)每天200 μg/m2，第1～14天。若患者血小板计数(PLT)<20×109/L，血红蛋白(Hb)<60 g/L，伴有明显贫血症状，需减少阿糖胞苷的用药频次，并为患者输注红细胞悬液、去白细胞单采PLT。待血象稳定后，继续予以原化疗方案治疗。当中性粒细胞计数>5×109/L或白细胞计数>20×109/L，重组人粒细胞刺激因子注射液暂停或减量。以21 d为1个疗程，共实施2个疗程化疗。

治疗组：行中医健脾益肾法联合CAG化疗方案治疗，CAG化疗方案同对照组，于化疗开始时服用自拟健脾益肾中药加减方，方剂组成如下：黄芪、党参各30 g，薏苡仁、黄精、菟丝子、熟地黄、补骨脂、女贞子各20 g，白术、茯苓各15 g。随症加减：腹胀积滞者加用炒麦芽、焦山楂；热毒炽盛者加白花蛇舌草；睡眠欠佳者加用龙眼肉；中焦气滞者加陈皮、砂仁；PLT较低或伴出血者加茜草、地榆、仙鹤草、小蓟；呕吐明显者加旋覆花。上述药材每日1剂，以1 000 ml水煎煮至200～250 ml，分3份于早、中、晚服用。以21 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.5评价指标 对比两组治疗情况：①于治疗2个疗程，参照《血液病诊断及疗效标准(第4版)》〔10〕中有关内容评估疗效，完全缓解(CR)：治疗后，患者症状体征消失，无感染、贫血、出血、白血病细胞浸润等症状体征；血常规检查结果显示，无白血病细胞，中性粒细胞≥1.5×109/L，Hb≥100 g/L(男)、≥90 g/L(女)，PLT≥100×109/L；行骨髓穿刺显示骨髓原粒细胞(原单核细胞+幼单核细胞)≤5%，巨核细胞与红细胞显示正常，无髓外白血病。部分缓解(PR)：治疗后，行骨髓穿刺显示骨髓原粒细胞(原单核细胞+幼单核细胞)为6%～20%，症状体征、血常规有1项未达到CR标准；未缓解(NR)：治疗后，患者症状体征、血常规检查结果、骨髓穿刺结果均未达到CR及PR标准。总有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。②记录治疗期间输注红细胞悬液次数及去白细胞单采PLT次数。输注红细胞悬液指征：Hb<60 g/L，伴有明显贫血症状。输注去白细胞单采PLT指征：患者PLT<20×109/L或伴有体表出血点、紫癜、鼻出血、牙龈出血、颅内出血、消化道出血等症状。③于治疗前及治疗2个疗程，检测Hb及PLT水平。检测方法：采集患者肘静脉血3 ml，以3 000 r/min的速度、8 cm离心半径离心10 min，取血清，采用贝克曼库尔特公司LH750血液全自动分析仪、配套试剂盒及试剂检测Hb及PLT水平。④记录两组治疗期间不良反应：包括肝功能损伤、肾功能损伤、皮肤及黏膜损害、胃肠道症状(食欲不振、恶心、呕吐)、骨髓抑制。

1.6统计学方法 采用SPSS24.0软件进行Shapiro-Wilk正态性检验、t检验、χ2检验及秩和检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 两组疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较〔n(%),n=80〕

2.2两组输注红细胞悬液次数及去白细胞单采PLT次数比较 治疗组输注红细胞悬液次数及去白细胞单采PLT次数少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组输注红细胞悬液次数及去白细胞单采PLT次数比较次,n=80)

2.3两组治疗前后Hb及PLT水平比较 两组治疗前Hb及PLT水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个疗程时Hb及PLT水平较治疗前升高，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后Hb及PLT水平比较

2.4两组不良反应比较 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较〔n(%),n=80〕

3 讨 论

老年AML患者生理状态较差，机体免疫功能弱、代偿能力差，对化疗的反应较差。部分老年患者还伴有低蛋白血症、营养不良，在接受化疗治疗后，可影响化疗药物活性，导致化疗获益不理想〔11〕。此外，老年AML患者肝脏及肾脏的清除能力较差，化疗耐受性差，化疗药物可在体内蓄积，产生毒副作用，进一步影响患者化疗获益。由此得出，老年AML患者治疗难度大，行化疗治疗的获益仍不理想，可在化疗基础上实施中药治疗。

祖国医学中无AML病名记载，可根据患者临床表现，将AML归属于“内伤发热”“痰核”“癥积”“血证”“急劳”等范畴，病机在于老年人群脏腑衰弱，脾肾阳气亏虚，肾为先天之精，脾为后天之本，脾肾两虚可致耗气伤阳，气血运化不足，进而可引起贫血、PLT减少、PLT功能障碍等多种症状，治疗应以健脾益肾、益气养血为原则〔12〕。本研究结果说明中医健脾益肾法不会明显影响老年AML患者的化疗获益，中医健脾益肾法联合化疗可减少化疗期间输注红细胞悬液、去白细胞单采PLT次数。其中输注红细胞悬液的主要目的是改善贫血及相关症状，减轻血液学异常；输注去白细胞单采PLT的主要目的是缓解AML患者化疗期间PLT减少症或PLT功能障碍，控制出血〔13〕。研究结果可进一步说明中医健脾益肾法联合化疗治疗老年AML可减少化疗期间贫血、PLT减少症及PLT功能障碍发生。分析原因在于：自拟健脾益肾中药加减方包含多种药材，方中黄芪性微温、味甘，可升阳健脾、益气固表；党参性平、味甘，可养血、补中益气；两者共为君药，发挥补中益气之功〔14〕。薏苡仁性微寒、味淡，可渗湿健脾；白术性温、味苦，可益气健脾；茯苓性平、味甘，可补中健脾；三者合用可助脾气恢复，并可加强黄芪、党参功效；黄精性平、味甘，可生津益气，益肾补脾；菟丝子性温、味甘，可温补脾土，温健肾阳；熟地黄性微温，味甘，可补肾填精，益髓滋阴；补骨脂性温，味苦，可填精补肾；女贞子性凉，味甘，可滋阴补肾〔15，16〕。诸药配伍，可发挥健脾益肾、益气养血之功，可预防治疗期间贫血、PLT减少症及PLT功能障碍发生，因此收效。本研究结果还说明中医健脾益肾法联合化疗可提高老年AML患者的Hb及PLT水平。分析原因在于，AML患者的Hb及PLT水平主要与骨髓造血功能有关。化疗药物具有毒性作用，可造成血液学异常，引起Hb及PLT水平降低。尽管输注红细胞悬液次数及去白细胞单采PLT可提高患者Hb及PLT，但仍有一定治疗无效风险，患者化疗结束时Hb及PLT水平仍可呈现为异常低表达。而本研究治疗组应用自拟健脾益肾中药加减方治疗，现代药理学研究发现，方中黄芪、茯苓可促使骨髓造血功能恢复，减轻骨髓抑制，增强巨噬细胞、白细胞吞噬能力，进而减轻化疗药物的毒性作用，减少化疗对Hb、PLT水平的影响；白术可抗肿瘤、调节免疫，减轻患者病情进展，进而促使Hb、PLT水平升高〔17〕。此外，对PLT较低或伴出血者加用茜草、地榆、仙鹤草、小蓟，可发挥止血作用，及时控制患者PLT水平。本研究结果说明中医健脾益肾法联合化疗治疗老年AML安全性好。主要原因在于，中药治疗具有扶正抗邪、增效减毒之功，可在化疗期间保护患者肝肾功能，不会造成不良反应发生率增加，具有一定临床应用价值〔18〕。但因本研究未能纳入患者白细胞计数、中性粒细胞、网织红细胞水平进行观察，且观察时间尚短，未分析患者预后，结论尚有局限，应纳入观察上述指标，并延长观察时间，评估患者预后，进一步证实中医健脾益肾法联合化疗治疗在老年AML患者中的应用价值，为中西医结合治疗的推广提供参考。综上，中医健脾益肾法联合化疗治疗老年AML疗效确切，治疗安全性好，可减少化疗期间输注红细胞悬液、去白细胞单采PLT次数，提高Hb及PLT水平。