尼麦角林联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的单中心临床研究

黄攀 何晓英 徐敏

(1德阳市人民医院神经内科，四川 德阳 618000；2西南医科大学附属医院神经内科；3德阳市第二人民医院神经内科)

阿尔茨海默病(AD)是一种发生在老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病，其特征是进行性认知功能障碍和行为障碍〔1〕。我国65岁以上老年人AD发病率为3%～7%〔2〕。盐酸多奈哌齐是目前唯一有循证医学证据证实治疗AD有效的药物。尼麦角林为是一种半合成麦角胺衍生物，具有受体阻断和血管舒张作用，可改善脑细胞能量代谢，增加氧和葡萄糖的利用率，改善认知功能。本研究探讨尼麦角林联合盐酸多奈哌齐治疗AD疗效。

1 材料与方法

1.1临床资料 将德阳市人民医院神经内科2015年7月至2017年11月收治的98例AD患者随机分为治疗组和对照组，每组49例，其中治疗组男26例，女23例，年龄67～84岁，平均(68.93±5.47)岁。对照组男25例，女24例，年龄66～81岁，平均年龄(68.48±6.56)岁。纳入标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册》中有关于AD的诊断标准〔3〕；②≥60岁；③简易智力状态检查量表(MMSE)检查显示有认知功能障碍者；④在CT或磁共振成像(MRI)上无脑出血、脑梗死及颅内占位。排除标准：①其他类型痴呆患者，如血管性痴呆、晚期帕金森病、颅内感染、精神分裂症、抑郁症等；②心、肝、肺、肾功能不全严重者；③存在明显器官衰竭者；④已使用治疗痴呆的药物；⑤对尼麦角林或盐酸多奈哌齐过敏者。本研究经德阳市人民医院伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意文书。两组基线资料无显著差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2治疗方法 对照组口服盐酸多奈哌齐5 mg，每天1次〔规格5 mg/片，卫材(中国)药业有限公司，批准文号：国药准字H20050978〕；治疗组在对照组的基础上口服尼麦角林片每次20 mg，每日3次(规格：10 mg/片，辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20054470)。两组治疗时间窗为6个月。

1.3观察指标 治疗前、治疗后3个月、6个月观察认知功能、日常生活活动能力、药物不良反应及临床疗效评分。认知功能评分采用MMSE量表和认知功能评定量表。MMSE量表包括时间、地点、即时记忆、注意力、计算量、延迟记忆、语言和视觉空间7个方面，总分30分。分数越高，认知功能越好。AD评定量表(ADAS-cog)包括结构、语言、单词的即时回忆和识别、方位和观念的运用，总分70分。分数越高，认知功能越差。日常生活能力评分采用AD日常生活能力合作研究量表(ADCS-ADL)进行评估。ADCS-ADL量表共有19项，总分54分。分数越高，日常生活能力越好。

治疗前、治疗后3个月和6个月分别于上午空腹抽取外周静脉血。血清分离后，用酶联免疫吸附试验检测外周血一氧化氮(NO)和前列环素(PG)I2的水平。NO检测试剂盒由美国糖尿病诊断实验室提供(批号：Z03542)。PGI2检测试剂盒由上海恒源生物技术公司提供(批号：20150325)。

1.4统计学处理 采用SPSS17.0软件进行t检验、χ2检验、Spearman相关分析。

2 结 果

2.1两组治疗不同时间MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL评分比较 与对照组相比，治疗组治疗后6个月的MMSE评分、治疗后3个月的ADAS-cog评分和治疗后3个月、6个月的ADCS-ADL评分有显著性差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗不同时间MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL评分比较分，n=49)

2.2两组外周血NO、PGI2水平比较 治疗前两组NO和PGI2水平无显著性差异(P>0.05)，治疗后3个月和6个月治疗组与对照组NO、PGI2有显著性差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗不同时间外周血NO、PGI2水平比较

2.3治疗组患者MMSE评分与NO、PGI2水平相关性 MMSE评分与NO和PGI2水平呈负相关(r=-0.893、-0.580，均P<0.001)。图1。

图1 MMSE与NO、PGI2相关性

2.4两组不良反应发生率 治疗6个月中，治疗组恶心3例，失眠2例，头痛1例，头晕2例，腹泻1例，皮疹1例，全程动态监测肝肾功、心电图未见明显动态变化。对照组恶心2例，失眠3例，皮疹1例，乏力1例，全程动态监测肝肾功、心电图未见明显动态变化。治疗组和对照组不良反应发生率差异无统计学意义(20.41% vs 14.28%；P>0.05)。

3 讨 论

目前关于AD的发病机制有很多假说。β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布假说认为，Aβ的产生和清除之间的不平衡是导致神经元变性和痴呆的初始事件〔4〕，tau蛋白理论认为，过度磷酸化的tau蛋白影响神经元骨架中微管蛋白的稳定性，导致神经原纤维缠结的形成，从而破坏神经元和突触的正常功能〔5〕，以上两个理论在AD的组织病理学表现中得到了证实AD的典型病理改变为：神经炎症斑、淀粉样蛋白沉积形成的神经炎症斑、过度磷酸化tau蛋白缠结形成的神经原纤维缠结)，因此是目前大多数学者公认的发病机制。

近年来发现氧化应激也与AD的发病机制密切相关〔6〕，氧化应激是指机体或细胞内氧自由基的产生和消除失衡，导致机体或细胞内活性氧(ROS)和活性氮(RNS)积累的氧化损伤过程。研究表明，NO可以调节神经元的突触可塑性，NO的过度增加不仅会直接损伤神经元〔7〕，它还可以通过激活多种细胞内信号来增强P53蛋白的活性，从而增强凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)蛋白的表达，促进神经元细胞的凋亡和损伤〔8〕。本研究结果证实NO再次参与AD的发病机制，与相关研究结论相似〔9～11〕。脑低灌注和微血管内皮的变化也被证实与AD的发病机制有关〔12，13〕，PGI2有很强的血管收缩作用，大量的PGI2可导致颅内血管收缩，导致慢性脑血流不足，而慢性脑血流不足可引起脑血管功能障碍、线粒体功能障碍、ROS产生增加，导致AD〔14，15〕。本研究结果提示PGI2参与AD的发病，且水平越高，病情越重。

目前AD的治疗仍然以药物治疗为主。盐酸多奈哌齐能可逆地抑制乙酰胆碱酯酶水解为乙酰胆碱，适用于轻、中、重度AD的治疗〔16，17〕。尼麦角林是一种半合成麦角胺衍生物，具有受体组织和血管舒张功能，能增强脑细胞能量代谢，增加氧和葡萄糖的利用，还能促进神经递质多巴胺的转化，增加神经传导，促进脑中蛋白质的生物合成，从而改善脑功能〔18〕。本研究结果提示尼麦角林可以通过舒张AD患者的颅内血管来减少PGI2的释放，也可以通过增加氧和葡萄糖的利用来减少氧化应激引起的NO的产生。

综上所述，尼麦角林片联合盐酸多奈哌齐能有效治疗AD，显著改善AD患者的MMSE和ADAS-cog评分，降低神经毒性物质NO和PGI2的表达水平，提高AD患者的日常生活活动能力，而不增加药物不良反应的发生率。