人参超微粉片制剂工艺研究

滕亚然，黄仁嵩，李珺铭，李 慧，焦丽丽，吴 巍

(长春中医药大学/吉林省人参科学研究院，吉林 长春 130117)

人参PanaxginsengC.A.Mey.为五加科植物的干燥根和根茎，为多年生草本植物，对于神经系统具有兴奋和抑制的双重影响，并有缓解疲劳、抵抗老年性痴呆、增强记忆力以及控制血压、保护心脏等功能[1-3]。中药粉末饮片因其服用便捷、药材活性成分有效利用度高等特点已在临床中被广泛应用。中药粉末饮片按颗粒大小可分为中药普通级粉体、中药微米级粉体和中药纳米级粉体[4]。中药超微粉碎技术是一项新技术，运用机械力、流体动力学等现代粉体工艺技术加工处理固体物料[5]。与普通中药材粉末相比，超微粉中药在细度上使中药饮片的中心粒径提高到300目(<48 μm)以上[6]。超微粉碎是在细胞层面进行粉碎，故又称细胞破壁技术，该技术使得中药超微粉粒径减小[7]，中药有效成分体外溶出度增加，药效增强[8]，还可以改变中药毒性[9]。有研究表明，人参经过超微粉碎后，与普通细粉相比提取得到多糖的含量明显增加[10]，有效成分体外溶出量和速度都更高[11]，体内生物利用度增加，药效活性更强[12]。因此人参超微粉具有较高的药用价值，将其制成便于服用和携带的片剂有助于更好地开发与利用人参超微粉，人参超微粉片是以人参超微粉为主药，调配适宜的填充剂、崩解剂、润湿剂，制备品质更优良的人参处方制剂。

1 仪器与试剂

DP30A单冲压片机(北京新龙立科技有限公司)，YD-1片剂硬度测试仪(天津市国铭医药设备有限公司)，LB-2D崩解时限测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)，KQ500DA数控超生清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，MTN-2800D氮吹浓缩装置(天津奥特塞斯仪器有限公司)，Infinite M200 PRO酶标仪(瑞士TECAN公司)。

柠檬酸(分析纯，天津新通精细化工有限公司，批号：20170512)；乙醇(分析纯，天津新通精细化工有限公司，批号：20180410)；蒸馏水(分析纯，长春中医药大学实验室制备)；微晶纤维素(药用级，杭州普修生物科技有限公司，批号：20170621)；玉米淀粉(食品级，吉林中粮生化能源销售有限公司，批号：20190201)；可溶性淀粉(分析纯，汕头市西陇化工厂有限公司，批号：20170425)；人参(吉林省抚松县人参市场)；麦芽糊精(生物试剂，北京太阳生物科技有限公司，批号：20170511)；乳糖(分析纯，西陇化工股份有限公司批号：20181114)；硬脂酸镁(分析纯，天津市光复精细化工研究所，批号：20171025)；人参皂苷Re对照品(上海宝曼生物科技有限公司，批号：52286-59-6)；甲醇(分析纯，北京化工厂，批号：20190111)；冰醋酸(分析纯，北京北化精细化学有限责任公司，批号：20170502)；香草醛(分析纯，天津市运盛化学试剂科技有限公司，批号：CD180016)；高氯酸(分析纯，北京化工厂，批号：20161012)。

2 方法与结果

2.1 超微粉制备

选择成熟度一致，无变质，且含水量在10%～11%的生晒人参(人参选自吉林省抚松县人参市场)，普通粉碎原料，过80～100目筛，并烘干至含水量低于10%。超微粉碎4～8 h，用筛网将物料与磨球分离，过100～200目筛，得人参超微粉装袋保存。

2.2 制剂规格确定

市售普通片剂重量在0.35 g/片左右，而市售超微粉制剂均为散剂。根据2020版《中国药典》规定每日服用人参含量为3～9 g，另煎兑服；也可研粉吞服，每次2 g，每日2次。故拟定所制得片剂服用剂量为每日3次，每次人参含量1.5 g。根据片剂的质量检测标准确定处方，查阅文献可知制剂中人参含药量较少，若按市售普通片剂制备，且要满足服用含量服用片数会增加。从服用者角度以及生产角度来看应适当提高片重，增加片重不仅可降低服用片数，生产过程中片重越大，可操控性越好，含量分布均匀，片重过小时，含量分布不易均匀，故综合考虑生产可行性以及成本问题将本品确定为0.75 g/片。

2.3 粉末直接压片制备工艺

将主药与辅料混合均匀直接压片。对于人参超微粉这种不具有直接压片物料性质的药物，可通过加入辅料改善其流动性和可压性而采用粉末直接压片法制片。根据微晶纤维素与麦芽糊精不同比例压片并以压片的硬度及崩解时限作为片剂的质量评测指标，研究粉末直接压片的最优处方。

2.4 湿法制粒压片处方及制备工艺

2.4.1 处方 处方组成为人参超微粉247 g，微晶纤维素71 g，玉米淀粉36 g，麦芽糊精71 g，柠檬酸6 g，硬脂酸镁1%，65%乙醇适量，共制成人参超微粉片400片。

2.4.2 制备方法 将人参超微粉置于一定量的容器中，加入填充剂、崩解剂、甜味剂等辅料，使其充分混合均匀。少量多次的添加润湿剂在混合物料中，保证润湿剂与物料充分混合均匀。软材要求以“手握成团，轻压即散”为适宜，然后再通过20目筛整粒。将所得颗粒放入40～60 ℃的恒温干燥箱中，干燥时应定期翻动，不可堆积太厚。取出干燥好的颗粒，选取能通过20目筛但不能通过60目筛的颗粒备用，称量准备压片。加入适量的润滑剂与可用颗粒混合，混合均匀后压片，即得人参超微粉片，规格为0.44 g，片重为0.75 g。

2.5 人参超微粉片理化性质及评价指标

2.5.1 外观 黄白色片剂，色泽均匀，表面光滑完好，组织状态均匀。

2.5.2 硬度 将片剂置于片剂硬度测试仪的两个压板之间，并在压力方向上缓慢压制。当片剂刚刚破裂时，记录机器上显示的压力值，即片剂的硬度。根据以往经验硬度应不小于39.2 N。

2.5.3 崩解时限 采用崩解仪进行检查，检查片剂全部崩解溶散或成散粒并通过筛网所需的时间限度。各片均应在15 min内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合2020版《中华人民共和国药典》规定。

2.6 填充剂的考察

以片剂的外观、硬度及崩解时间作为片剂的质量评价指标，分别探究微晶纤维素、麦芽糊精、乳糖、可溶性淀粉、麦芽糊精不同填充剂对片剂质量的影响。

粉末直接压片制备工艺结果见表1、表2，以微晶纤维素为填充剂的片剂表面光滑且均匀，但由于微晶纤维素有崩解剂的性质，所以其崩解时限与其它处方制得片剂相比要更快。以麦芽糊精为填充剂的片剂表面光滑且均匀但若含量稍多时片剂表面会有黏稠感，崩解时限时间较长。以微晶纤维素与麦芽糊精混合作为填充剂的片剂表面光滑且均匀，硬度及崩解时限适中。故选择人参超微粉、微晶纤维素与麦芽糊精按1∶0.6∶2.4的比例压片所得片剂硬度及崩解时限均符合药典规定且相比其他处方更适宜。

表1 不同填充剂对片剂硬度及表面情况的影响

表2 不同填充剂对片剂崩解时限的影响

湿法制粒压片处方制备工艺结果见表3，加入可溶性淀粉制粒的片剂表面光滑且均匀，片剂成型但硬度不够较易碎片，崩解时限适中；加入麦芽糊精制粒的片剂表面光滑且均匀，片剂成型硬度较好，崩解时限相比处方一及处方三较长；加入乳糖制粒的片剂表面较光滑且均匀，片剂成型但硬度不够易碎片。综合考虑，故选择麦芽糊精为填充剂，更符合药典的相关规定。

表3 不同填充剂对片剂的影响

2.7 崩解剂考察

针对湿法制粒压片处方制备工艺，确定填充剂后，改变微晶纤维素含量，将制得片剂的硬度及崩解时间视为片剂的质量评价指标，分别探究不同含量的微晶纤维素对片剂质量的影响，结果见表4，微晶纤维素具有较强的结合力与良好的可压性，查阅文献知片剂中含20%以上的微晶纤维素时崩解时限较好，但由表4可知，20%含量的微晶纤维素会使片剂的硬度下降，因此选择16.3%含量的微晶纤维素作为崩解剂。

表4 不同含量崩解剂对片剂的影响

2.8 润湿剂考察

针对湿法制粒压片处方制备工艺，改变润湿剂乙醇的浓度，以“手握成团，轻压即散”为软材评价标准，分别考察不同浓度的乙醇对制得软材的影响，结果见表5。低浓度的乙醇制得软材不易散，高浓度的乙醇制得软材不易成颗粒，因此选择适中的浓度为65%乙醇作为润湿剂。

表5 不同浓度乙醇对软材情况的影响

由于人参超微粉具有较强的黏性和吸湿性，因此需要一定量的乙醇来润湿，乙醇浓度越大，润湿后所产生的黏性越低。由此可以确定湿法制粒压片处方：人参超微粉58.14%，微晶纤维素16.28%，麦芽糊精25.58%，硬脂酸镁1%，65%乙醇适量。

2.9 人参超微粉片中人参总皂苷含量测定

2.9.1 紫外分光光度法 量取适量溶液于15 mL具塞刻度试管中，氮气吹干。加入新鲜配制的5%的香草醛-冰醋酸溶液0.2 mL，摇匀后加入高氯酸0.8 mL，60 ℃水浴加热10 min，立即转入冰水浴冷却10 min，取出加入冰醋酸5 mL终止反应。随行试剂空白对照，于560 nm处测得吸光度值。

2.9.2 溶液配制 对照品溶液配制：精密称取Re对照品10 mg，置5 mL容量瓶中，超声溶解，甲醇定容至刻度，摇匀，制成2.0 mg·mL-1的对照品储备液。供试品溶液配制：精密称取供试品人参超微粉片粉末500 mg，置10 mL容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀超声30 min，使皂苷全部溶解，摇匀后过0.45 μm微孔滤膜，取续滤液，精密吸取1 mL续滤液至10 mL容量瓶中，制成2.0 mg·mL-1的供试品储备液。

2.9.3 方法学考察 线性关系考察：分别精密量取对照品储备液40μL、60μL、70μL、80μL、90μL、100 μL，按照“2.9.1”项下方法进行测定，得标准曲线回归方程：Y=0.021 5X-0.002 2，R2=0.999 0，结果表明，人参皂苷Re在12.27～30.67 μg·mL-1浓度范围内线性关系良好。

精密度试验：分别精密量取对照品储备液40 μL、80 μL、100 μL，按照“2.9.1”项下方法进行测定，计算各浓度溶液的RSD分别为1.04%、1.07%、1.04%，结果表明，本方法精密度良好。

稳定性试验：取同一份供试品储备液160 μL，分别在0 min、5 min、10 min、30 min、60 min时间下，按照“2.9.1”项下方法进行测定，测得RSD为1.09%，结果表明本方法在60 min内稳定。

重复性试验：精密量取供试品储备液160 μL，按照“2.9.1”项下方法进行测定，以上操作重复5次，测得RSD为1.04%，结果表明本方法重复性良好。

加样回收率试验：精密量取供试品0.2 mg，置10 mL容量瓶中，加入对照品0.2 mg，按照供试品溶液制备方法制备溶液后，按照“2.9.1”项下方法进行测定，计算得平均回收率为99.53%，RSD值为1.7%，结果表明，本方法回收率良好。

样品含量测定：称取3批次样品，按照“2.9.2”项下下制备供试品溶液，按照“2.9.1”项下方法进行测定，计算粉末直压法制得片剂总皂苷的质量分数为4.695 mg·g-1。计算湿法制粒制得片剂总皂苷的质量分数为9.416 mg·g-1。

3 结果

粉末直接压片最佳制备工艺为：微晶纤维素与麦芽糊精按1∶0.6∶2.4的比例压片，所得片剂硬度为65.7 N，崩解时限为12.25 min，总皂苷含量为4.695 mg·g-1。湿法制粒压片最佳制备工艺为：人参超微粉58.14%，微晶纤维素16.28%，麦芽糊精25.58%，硬脂酸镁1%，65%乙醇适量。硬度为60.7 N，崩解时限为12.23 min，总皂苷含量为9.416 mg·g-1。所得片剂呈黄白色，色泽均匀，表面光滑完好，制剂状态均匀。

4 结论

本研究将人参原料进行超微粉化处理，根据片剂的制备方法设计实验方案，从处方优化到制备成型进行严格考察，充分利用实验室的有利条件，考察不同比例的填充剂、崩解剂、润湿剂以确定最终优化方案。研究与开发人参超微粉体，增强了人参的药用价值，人参超微粉片适用人群范围广，且与其他剂型对比，片剂具有良好的物理化学稳定性，机械化生产效率高、成本低，制剂稳定且贮存有效期长，服用携带方便，还可通过选择不同类型的固体剂型调节药物的释放速度，为今后进一步研制人参超微粉制剂提供参考。