血府逐瘀方剂辅助治疗肺癌的Meta分析

卢泰成 于靖文 李娟 李杰 许博文

摘要 目的：評价血府逐瘀方剂辅助治疗肺癌的临床疗效以及凝血功能的改善情况。方法：检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献（CBM）数据库，检索时间限定为建库至2020年3月。使用Cochrane评价手册中的风险偏倚评估工具评价文献质量后纳入Meta分析。结果：共纳入15篇随机对照试验文献。Meta分析结果显示，临床疗效（OR=2.113，95%CI为1.627～2.745，P<0.05），对其及病理类型及対照度干预措施的不同进行亚组分析发现，生命质量（MD=7.05，95%CI为6.06～8.04，P<0.05）;中医证候疗效（OR=4.817，95%CI为3.010～7.710，P<0.05）。凝血功能及血液流变学指标I2均>50%，具有较强异质性。结论：血府逐瘀方剂辅助治疗肺癌有着一定的临床疗效，可提高患者的生命质量，减轻其血瘀证候，对于高凝状态肺癌患者，可改善患者异常的凝血指标（PLT、FIB、D-Dimer、APTT、PT），并且可降低患者的全血黏度及血浆黏度。考虑纳入文献质量不高，此结论仍需要高质量的临床随机对照试验进行验证。

关键词 血府逐瘀方剂;肺癌;临床疗效;生命质量;中医证候;凝血功能;系统评价;Meta分析

Meta-analysis of Xuefu Zhuyu Decoction as Adjuvant Treatment for Lung Cancer

LU Taicheng1，2，YU Jingwen1，2，LI Juan1，2，LI Jie1，XU Bowen1，2

（1 Guang′anmen Hospital of the China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy of Xuefu Zhuyu Formula in the adjuvant treatment of lung cancer and the improvement of coagulation function.Methods：Pubmed，Embase，Cochrane Library，CBM，CNKI，Wanfang and VIP databases were searched from the establishment of each database to March 2020.Literature quality was evaluated using the risk bias assessment tool in the Cochrane Review Manual and included in the meta-analysis.Results：A total of 15 randomized controlled trials were included.Meta-analysis showed clinical efficacy（OR=2.113，95%CI（1.627，2.745，P<0.05），indicating that Xuefu Zhuyu Formula had certain advantages in the adjuvant treatment of lung cancer patients，and subgroup analysis was conducted for its and pathological types，and for different adjustability interventions.Quality of life（MD=7.05，95%CI（6.06，8.04，P<0.05）; the curative effect of TCM syndromes（OR=4.817，95%CI（3.010，7.710，P<0.05） indicated that Xuefu Zhuyu Formula could improve the quality of life and TCM syndromes of patients.Both coagulation function and hemorheology index I2 were>50%，indicating strong heterogeneity.Sensitivity analysis was conducted respectively，and after removing single studies one by one，fixed effect combined with effect size was applied，indicating that all outcome indexes were improved to varying degrees，except for APTT，where P=0.41>0.05，indicating no statistical significance.Conclusion：Xuefu Zhuyu Formula has certain clinical efficacy in the adjuvant treatment of lung cancer，which can improve the quality of life of patients and alleviate their blood stasis syndrome.For patients with hypercoagulable lung cancer，it can improve the abnormal coagulation indicators（PLT，FIB，D-Dimer，APTT，PT），and reduce the whole blood viscosity and plasma viscosity of patients.Considering the low quality of the included literature，this conclusion still needs to be verified by a large number of high-quality randomized controlled clinical trials.

Keywords Xuefu Zhuyu Formula; Lung cancer; Clinical efficacy; Quality of life; Syndrome of Chinese medicine; Coagulation; Systematic review; Meta-analysis

中图分类号：R289.5;R734文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.011

肺癌是中国乃至全世界癌症死亡的主要原因。在全球范围内，肺癌是导致新癌症诊断（135万例新病例，占新癌症病例总数的12.4%）和因癌症死亡（118万例死亡，占癌症死亡总数的17.6%）的最大贡献者[1]。中国肺癌患者的5年生存率是19.7%，尽管在过去的几十年中，其生存率呈增加趋势，但与其他常见恶性肿瘤的生存率相比仍有待提高[2]。现如今，中医药作为肺癌治疗过程中的辅助治疗手段，在临床治疗中发挥着广泛的作用。肺癌患者容易合并血液高凝状态[3]。而血府逐瘀方剂作为治疗胸中血瘀证的代表方，在肺癌临床治疗以及改善血液高凝状态的临床治疗一直发挥着关键的作用。目前，关于血府逐瘀方剂可以治疗肺癌以及改善其血液高凝状态的临床随机对照试验不断增多，但尚缺乏循证医学证据。本研究对血府逐瘀方剂治疗肺癌的有效性及其对凝血功能的改善进行Meta分析，旨在为今后相关临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed，Embase、Cochrane Library、国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献（CBM）数据库，时间为建库至2020年3月。采用主题词结合关键词的方式，中文检索词为“血府逐瘀”和“肺肿瘤”“肺癌”“原发性支气管癌”“支气管癌”和“随机对照试验”“RCT”“随机对照”“随机”，英文检索词为Lung Neoplasms、Xuefu Zhuyu、randomize controlled trials为主题词进行检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 临床随机对照试验（RCT）。

1.2.2 研究对象 组织细胞学或病理学相关检查确诊为肺癌。

1.2.3 干预措施 采用血府逐瘀方剂（主要药物为生地黄、赤芍、当归、桃仁、红花、柴胡、牛膝、桔梗、甘草、枳壳、川芎）并包含其变方、血府逐瘀方剂+放化疗、手术，剂型、劑量、疗程不限。对照组采用常规西药治疗。

1.2.4 质量评价 根据Cochrane协作网提供的风险偏倚评估表，由2位评价员对筛选文献进行质量评估，评估内容包括随机方法生成、分配方案隐藏、受试者及研究者的盲法、结局评价者盲法、结局不完整性、选择性报告及其他偏倚等方面。若有争议，通过讨论或由第三方研究者评估决定。

1.2.5 结局指标 主要结局指标为肿瘤近期疗效、生命质量功能状态评分（KPS评分）以及中医证候积分，肿瘤近期疗效参照《中国常见恶性肿瘤诊疗规范》及WHO肿瘤病灶测量评价标准，分别为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）;中医证候疗效评价参照《中药新药临床研指导原则》2002版。痊愈为证候积分较治疗前减少超过95%，症状、体征完全或基本消失;显效为证候积分减少超过70%症状、体征明显改善;有效为证候积分减少超过30%症状、体征有所好转;无效为证候积分减少小于30%，症状、体征无改善。次要结局指标为凝血功能及血液流变学指标，凝血功能指标及血液流变学指标主要为血小板（PLT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-Dimer）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、全血黏度、血浆黏度。

1.3 排除标准 1）数据不全或数据有问题的文献;2）重复发表的学术或会议论文;3）缺乏足够疗效评定指标的文献。

1.4 诊断标准 肺癌的诊断标准参照《中国原发性肺癌诊疗规范（2018年版）》，经组织学或细胞学确诊为肺癌。

1.5 资料提取 由2位评价员独立筛选检索出的文献，汇总整理后按照纳排标准判断是否纳入分析。对于存在歧义的文献，则通过讨论或由第三位评价者协助指导决定是否纳入。

1.6 统计分析 采用RevMan 5.3及Stata 15.1软件进行数据分析，有序等级变量采用比值比（OR），连续变量采用平均差值（MD）或标准化均数差（SMD）。Meta分析结果之间没有显著的统计学异质性（P≥0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型进行;如果结果之间存在显著的异质性（P≤0.10，I2≥50%），则采用随机效应模型分析进行Meta分析。用漏斗图和Begg偏倚检验分析文献偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索文献77篇。通过阅读标题和摘要，初步排除56篇文献，排除4篇结局指标不一致且无法提取数据的文献，排除2篇非随机对照试验文献，最终纳入Meta分析的文献15篇，均为中文文献。见图1。

2.2 纳入研究表 所有纳入文献中，7篇采用血府逐瘀方剂（其中1篇为使用血府逐瘀胶囊、1篇为使用血府逐瘀汤颗粒）+化疗，2篇采用血府逐瘀汤+放化疗治疗，2篇采用血府逐瘀汤+常规抗肿瘤方案治疗，2篇采用血府逐瘀汤+手术治疗，1篇采用血府逐瘀汤+对症支持治疗，1篇为血府逐瘀汤合生脉饮治疗;15篇文献研究对象均为肺癌。见表1。

2.3 方法学质量评价 对纳入的15项研究采用Cochrane评价手册中的风险偏倚评估工具进行方法质量学评价，其中6项研究描述了使用随机数字表法[4-6，9，13，16]，1项研究描述使用随机区组法[12]，及1项研究描述使用Doll′s临床病例随机表法[15]，评为“低风险”;7项研究仅提及“随机”[5-8，10，14，16-17]，评为“不清楚”;15项研究未提及是否使用分配隐藏，评为“不清楚”;15项研究均未使用盲法，评为“高风险”;15项研究均未提到存在脱落受试者，不完整结果数据评为“低风险”;15项研究无其他偏倚来源，评为“低风险”。见图2～3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 9篇文献异质性检验显示，I2=0%<50%，且Q检验中P=0.987，因此选择固定效应模型进行Meta分析。9项研究OR值为2.113，95%Cl为1.627～2.745，且差异有统计学意义（Z=5.60，P<0.05），血府逐瘀方剂联合西医对肺癌的控制和缓解是显著优于单纯西医对照组。见图4。针对肺癌不同疾病类型的亚组分析结果显示：小细胞肺癌及非小细胞肺癌亚组中没有异质性（I2=0%，P>0.05），血府逐瘀方剂辅助治疗小细胞肺癌亚组中，OR=2.17，95%Cl为1.465～3.207，且差异有统计学意义（Z=3.87，P<0.05）;而血府逐瘀方剂辅助治疗非小细胞肺癌的亚组中，OR=2.100，95%Cl为1.627～2.745，且差异有统计学意义（Z=3.03，P<0.05），血府逐瘀方剂辅助治疗小细胞肺癌的临床疗效优于非小细胞肺癌。针对对照组干预措施的不同的亚组分析结果显示，化疗组与γ-刀组中没有异质性（I2=0%，P>0.05），血府逐瘀方剂联合化疗的亚组研究中，OR=2.169，95%Cl为1.515～3.105，且差异有统计学意义（Z=4.23，P<0.05）;而γ-刀组中，OR=2.120，95%Cl为1.000～4.494，但差异无统计学意义（Z=4.23，P=0.05），纳入的样本量过少。血府逐瘀方剂联合化疗治疗肺癌的临床疗效优于γ-刀组。见图5～6。

2.4.2 生命质量评分 异质性检验：I2=94%，且Q检验P<0.000 01，4篇文献对生命质量评分指标的评价具有很强的异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，4项研究汇总的MD值为9.41，95%Cl为5.21～13.60，差异有统计学意义（Z=4.39，P<0.05）。见图7。随后对4篇文献进行敏感性分析，发现乔新梅和赵金岭[17]2013对异质性影响较大。见图8。考虑其原因可能为该研究纳入的患者中KPS评分普遍较低，导致KPS评分改善显著，故导致其异质性较强。去掉该研究之后，异质性检验I2=0%<50%，且Q检验的P=0.38>0.1，可以选择固定效应进行Meta分析。3项研究MD值为7.05，95%Cl为6.06～8.04，差异有统计学意义（Z=13.98，P<0.05），西医治疗上联合血府逐瘀方剂可以提高患者生命质量评分（KPS评分）7.05分。见图9。

2.4.3 中医证候疗效 异质性检验结果显示，Q检验中I2=46%<50%，P=0.135，4篇文献之间存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。3项研究OR值为4.817，95%Cl为3.010～7.710，且差异有统计学意义（Z=6.65，P<0.05），血府逐瘀方剂可显著改善患者的血瘀证候。见图10。

2.4.4 凝血功能及血液流变学指标 其中纳入凝血功能的指标有PLT、FIB、D-Dimer、APTT、PT，其中包含PLT的有8篇，包含FIB的有8篇，包含D-Dimer有6篇，包含APTT的有4篇，包含PT的有3篇;纳入血液流变学指标的有全血黏度及血浆黏度，纳入文献均为3篇。由于7个结局指标所纳入的文献经过异质性检验，I2>50%，提示5个结局指标所纳入的文献均存在较高的异质性，均采用随机效应模型合并效应量。见表2。分别对5个凝血功能指标及2個血液流变学指标所纳入的文献进行敏感性分析，分别排除掉异质性较高的文献，并采用固定效应进行Meta分析。其Meta分析结果显示，血府逐瘀方剂对肺癌患者的凝血功能指标及血液流变学指标均有一定的改善作用。其中D-Dimer因无法排除异质性而无法使用固定效应进行Meta分析，APTT排除异质性后使用固定效应模型，其P=0.41。见表3。

2.5 偏倚检验 对纳入文献大于7篇的进行偏倚检验，分别对临床疗效以及PLT、FIB结局指标绘制漏斗图，漏斗图基本对称，并且对此3个结局指标进行begg偏倚检验，得出P值全部大于0.05，其中临床疗效P=0.917，PLT P=0.711，FIB P=1.000，无文献对本Meta分析的结果造成很大的干扰。见图11。

3 讨论

血府逐瘀方剂出自王清任的《医林改错》，其主要治疗胸中血瘀之证候，胸中为气之所宗，血之所聚，而肺癌从中医角度来说，为正气内虚，邪毒外侵，引起的以痰浊内聚，气滞血瘀，蕴结于肺，以致在胸中形成积块，病属血分。故在临床上，对于存在瘀血证候或血液高凝状态的肺癌患者，应考虑使用血府逐瘀方剂加减治疗。故临床上多用其治疗肺癌。现代药理学研究发现，血府逐瘀汤对肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用，可延长荷瘤小鼠的生存时间，主要通过降低肿瘤组织及其周围组织的血管内皮生长因子（VEGF）表达而发挥作用[19]。

研究表明，血府逐瘀方剂辅助治疗肺癌与单纯使用抗肿瘤常规方案相比有着更好的临床疗效，且能提高患者的生命质量，对存在高凝状态的患者能改善其凝血功能的异常，但缺乏相关循证医学证据。本研究共纳入了15项RCT，发现血府逐瘀方剂辅助治疗肺癌患者能提高临床疗效和生命质量，并且对于存在血瘀证候以及高凝状态的肺癌患者，其能改善患者的血瘀证候及凝血功能，此外对于全血黏度及血浆黏度也有一定的积极作用。

在凝血功能及血液流变学指标的Meta分析中，其异质性普遍较强，考虑产生异质性的原因有以下3个方面：1）纳入患者包含普通肺癌患者以及存在血液高凝状态的肺癌患者，故纳入后凝血功能指标及血液流变学指标有一定的差异;2）血液高凝状态诊断标准较为宽泛，血小板计数（PLT）、D-Dimer浓度、PT、APTT、FIB此5个指标只要符合2个或以上即可诊断为血液高凝状态，这也导致不同文献所纳入患者的指标测量均值有所不同，以及所改善的程度有所不同，从而给合并效应量带来了一定的困难;3）不同研究中所采用的药物剂量有所不同。

尽管本研究所探讨的15项RCT为严格按照纳排标准筛选而来，但其仍存在一定的局限性：1）纳入的研究因需要过伦理审查以及需要患者签署知情同意书，并且较难实施以汤剂作为安慰剂的对照组，故这为研究需要运用盲法及分配隐藏法带来了一定程度上的困难，可能为结果带来一定的偏差;2）纳入研究当中全部为小样本、单中心的RCT，有着一定的临床异质性;3）所纳入研究当中血府逐瘀方剂虽为主体框架，但每篇RCT当中对血府逐瘀方剂均有不同程度的加减，并且因肺癌患者大多为癌毒重，病情迁延不愈，正气损伤，故在临床上运用血府逐瘀方剂治疗肺癌时可参考以血府逐瘀方剂为主体框架并谨遵中医辨证论治的原则进行适当加减。

总的来说，血府逐瘀方剂对于肺癌患者的近期临床疗效、生命质量、中医证候情况、凝血功能及血液流变学指标均有一定程度的改善作用。相关研究表明，活血药可能对肿瘤转移有一定的促进作用[20]。故在使用血府逐瘀方剂期间在一定程度上需把握其应用的量及时间，并进行适当的加减。最后，本研究结果仍需大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证以及更进一步的基础研究以阐明其作用机制。

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（2020-05-19收稿 本文编辑：杨觉雄）