斑块定量参数及冠周脂肪衰减指数对FFR-CT进展的影响

董思廷 徐怡 冯长静 祝因苏 朱晓梅 王连生

冠 心 病（coronary artery disease，CAD）是 最 常见的心血管疾病，其诊断、治疗及对疾病进展的预测十分重要［1］。冠状动脉CT 血管成像（coronary computed tomographic angiography，CCTA）是目前临床上广泛使用的筛查CAD 的无创手段，可以用来评估管腔解剖狭窄率和病变长度，借助软件也可以对斑块的成分进行定量评估［2,3］。而且，CCTA 在CAD 的随访中也起着十分重要的作用，越来越多的患者经历了两次及以上CCTA 检查。

基于机器学习由CCTA 图像获得的血流储备分数（fractional flow reserve by CT，FFR-CT）是一种新技术，并与有创FFR 具有良好的一致性。两次检查FFR-CT 的变化可在一定程度上反映冠脉血流动力学进展［4］。近年来，研究发现冠脉周围脂肪组织CT 衰减指数（fat attenuation index，FAI）作为一种新的无创性指标可能与FFR-CT 的变化相关［5］。本研究的主要目的是探讨CCTA 斑块传统参数、成分参数联合冠周FAI 对于预测FFRCT 进展的价值。

资料与方法

1.基本资料

回顾性分析2015 年1 月～2019 年9 月在我院行CCTA 检查的303 例患者CCTA 资料及临床特征资料。纳入标准：（1）患者至少行两次CCTA 检查；（2）两次CCTA间隔时间约2～4.5 年；（3）两次检查的仪器品牌一致；（4）病史资料完整。排除标准：（1）任何一次CCTA 的图像质量不佳或图像不全，不能满足诊断要求（排除17 例）；（2）第一次CCTA 测得FFR-CT 小于0.8，排除16 例；（3）两次CCTA 检查期间发生过主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）或进行过血运重建（支架和/或搭桥），排除11 例。最终本研究纳入259 例患者。本研究属于回顾性研究，受检者检查前无需签署知情同意书。本回顾性研究已通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准。

2.检查方法

使用第一代及第三代双源CT（Somatom Definition，Force，Siemens）获得CCTA 图像。所有患者于检查前5 min 舌下含服硝酸甘油。采用Bolus Tracking 技术进行增强扫描触发，扫描范围上起自气管分叉下方1 cm 下至心尖部。检查时采用的对比剂为碘普罗胺（370 mg I/ml，Bayer）或碘克沙醇（320 mg I/ml，GE 药业）。碘对比剂用量根据患者体重、心率进行个体化注射［6］。碘对比剂以4.0～6.0 ml/s 流率注射，总注射量50～80 ml。第一代双源CT 扫描主要参数：管电流自动调节，管电压120/100 kV，探测器准直为32×0.6 mm，机架旋转时间0.33 s；第三代双源CT 扫描主要参数：自动管电流及管电压调节，探测器准直为96×0.6 mm，机架旋转时间0.25 s，图像层厚0.75 mm。

3.图像分析及数据后处理

FFR-CT 值测量及分组：选取舒张期或收缩期质量中较好的一期图像，采用基于机器学习模式来获得冠状动脉FFR 值的软件（Siemens cFFR，3.1.2 版）。深度机器学习模型与传统物理血流动力学模型不同，它基于冠状动脉解剖特征，降维计算流体力学特征而得到FFR-CT 值。将高质量CCTA 图像数据导入软件，当操作者确认冠状动脉树的管腔和中心线后，会形成色彩编码的冠状动脉树，不同颜色代表不同FFR-CT 值。FFR-CT 值均在狭窄病变远端2 cm 处进行测量［7］。以第二次CCTA 结果为标准，如果某支血管的病变FFR-CT小于0.8，则选择基线时该斑块进行定量分析；如果三支血管FFR-CT 大于等于0.8，则选择基线CCTA 时狭窄率最重的斑块进行分析。以上均由一名具有2 年CCTA 诊断经验的影像科医师进行操作和测量，并由另一名具有10 年CCTA 工作经验的影像科医师对管腔及冠状动脉中心线识别是否准确进行评价。

以FFR-CT 值小于0.8 为提示功能性心肌缺血的指标，第一次测得FFR-CT 大于等于0.8，第二次测得FFR-CT 小于0.8，定义为FFR-CT 进展组；前后两次测得FFR-CT 值均大于等于0.8，定义为非进展组。最终，进展组83 例，非进展组176例。进展组FFR-CT 测量如图1。

图1 男，78 岁，FFR-CT 进展组患者，两次CCTA 检查时间分别为2016 年2 月和2018 年5 月。a)第一次CCTA 检查，CPR 示左前降支近段非钙化斑块，面积狭窄率为40%，b)左前降支近段病变远端2 cm 处，FFR-CT 值为0.87；c)第二次CCTA 检查，CPR 示左前降支近段非钙化斑块，面积狭窄率为65%，d)左前降支近段远端2 cm 处，FFR-CT 值为0.23 图2 斑块定量参数测量方法示意图。男，54 岁，FFR-CT进展组患者，两次CCTA 检查时间分别为2014 年6 月和2017 年6 月。a)第一次CCTA 检查，CPR 示软件自动勾画斑块及管腔内外轮廓，b)斑块成分参数，c)冠周FAI 的测量；d)第二次CCTA 检查，CPR 示软件自动勾画斑块及管腔内外轮廓，e)斑块成分参数，f)冠周FAI 的测量

斑块特征定量分析将数据传至后处理软件（Siemens Frontier Version 4.0 中Coronary Plaque Analysis 4.3.0），由软件自动行曲面重组（curved projection reconstrucion，CPR）。斑块定量分析指标包括传统参数：病变处斑块长度、面积狭窄率；成分参数：重塑指数（remodeling index，RI）、斑块总体积、非钙化、脂质、钙化及纤维斑块体积。通过公式计算斑块总负荷（plaque burden，PB）（PB=斑块体积/血管体积）。选取上述勾画的斑块周围3 mm区域，即接近血管直径的宽度，由软件自动生成FAI（CT 值-190～-30 HU）［8］。以上均由一名具有2 年CCTA 诊断经验的影像科医师进行操作和测量，并由另一名具有10 年CCTA 工作经验的影像科医师对勾画血管内、外轮廓及斑块准确性进行评价。进展组斑块定量参数测量如图2 所示。

易损斑块评估包括：（1）低密度斑块（low-attenuation plaque，LAP）定义为冠脉斑块内任何一点CT 值低于30 HU；（2）正性重构（positive remodeling，PR）定义为RI 大于等于1.1；（3）点状钙化（spot calcification，SC）是非钙化斑块内的钙化斑块长度小于3 mm 或钙化斑块组成小于血管周长的90°；（4）餐巾环征（napkin sign，NPS）是指低密度斑块核心周围环绕着高密度的边缘区。具备两个以上特征即判定为易损斑块［9］。

用SPSS 26.0 对数据进行统计学分析。所有数据分析基于病变水平进行。采用Kolmogorov Simirnov 检验数据正态性。符合正态分布的连续变量表示为平均值±标准差，两组间比较用独立样本t 检验；不符合正态分布的连续变量表示为四分位数，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验。分类变量表示为百分比和频数，两组间比较采用卡方检验。采用单因素二元Logistic 回归分析评价临床特征参数及CCTA 各参数与FFR-CT 进展的关系；用多因素二元Logistic 回归分析单因素中有意义的参数对FFR-CT 进展的影响，计算比值比（odds ratio，OR）和95%的可信区间（confidence interval，CI）。用ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）来计算不同CCTA 参数建立的预测模型的效能。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结果

FFR-CT 进展组与非进展组间人群特征比较：两次行CCTA 的时间间隔、年龄、性别、药物使用情况、冠心病危险因素及实验室指标在两组之间无统计学差异（表1）。

表1 FFR-CT 进展组与非进展组临床特征资料的比较

结果显示，与非进展组相比，FFR-CT 进展组患者在基线CCTA 上表现出更重的狭窄率、更长的斑块长度、更高的斑块周围脂肪衰减指数、更大的斑块总体积、更大的钙化斑块体积、更大的斑块总负荷、更多的高危斑块，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 FFR-CT 进展组与非进展组基线时斑块定量参数以及冠周FAI 比较

单因素Logistic 回归分析显示基线时狭窄率、斑块长度、冠周FAI、斑块总体积、钙化斑块体积、非钙化斑块体积、纤维斑块体积、斑块总负荷及高危斑块是FFR-CT 进展的预测因素（P＜0.05），详见表3。

表3 单因素Logistic 回归分析FFR-CT 预测因素

多因素二元Logistic 回归分析发现，基线时冠周FAI、斑块长度、高危斑块、斑块总负荷及非钙化斑块体积是FFR-CT 进展的独立预测因子（P＜0.05），详见表4。

表4 多因素Logistic 回归分析FFR-CT 预测因素

根据不同参数的组合设置了4 种预测模型，模型1 为冠周FAI，模型2 为斑块长度，模型3为高危斑块+斑块总负荷+非钙化斑块体积，模型4 联合模型1+2+3。模型4 基于CCTA 冠周FAI+斑块传统参数+斑块成分参数联合预测FFR-CT进展的效能（AUC=0.738，P＜0.001），高于模型3（AUC=0.725，P＜0.001）、模型2（AUC=0.659，P＜0.001）及模型1（AUC=0.579，P=0.040）。

讨 论

基于CCTA 图像获得的FFR-CT 作为一项新兴技术［5］一定程度上反映血管的血流动力学情况，对冠心病治疗策略具有重要意义，并能改善患者的预后。既往研究主要致力于基于CCTA 分析斑块定量参数对预后及斑块进展的影响［10-12］，而探讨两次检查FFR-CT 变化的影响因素研究相对较少，本研究探讨了基于CCTA 的斑块定量参数联合冠周FAI 对预测FFR-CT 进展的价值。本研究通过对259 例的系列CCTA 分析显示，约1/3 患者出现FFR-CT 进展，冠周FAI、斑块长度、高危斑块、斑块总负荷及非钙化斑块体积是FFR-CT 进展的独立预测因素；与仅依靠冠周FAI 的预测模型相比，基于CCTA 冠周FAI、斑块传统参数（包括斑块长度）、斑块成分参数（包括高危斑块、斑块总负荷、非钙化斑块体积）联合进一步增加对FFR-CT 进展进行预测的效能。

血管炎症被认为是冠状动脉疾病进展的一个潜在机制，而冠周脂肪内炎性细胞的增多被认为反映了血管炎症的存在，因此冠周脂肪密度的升高与冠脉疾病的进展紧密相关［13,14］。当斑块内持续存在炎性因子的释放，也提示其稳定性较低，斑块内新生血管更多，促进斑块的增大［15］。以往研究证实FAI 与CAD 相关的心血管事件相关。本研究结果表明，FFR-CT 进展组的FAI 值更高，这与以往的研究结果一致［4］。在本研究还发现基线下FAI是FFR-CT 进展的独立预测因子，当斑块周围脂肪密度越高，预示着未来随访中FFR-CT 下降的可能性越大。这说明FAI 也与斑块引起的血流动力学进展密切相关。

与Lu 等［16］研究一致，本研究显示传统参数斑块长度及狭窄率在FFR-CT 进展组与非进展组中均有差异，而斑块长度是FFR-CT 进展的独立危险因素。这表明当狭窄程度较重但长度较为局限时，其后方的血流动力学改变可能较小。而FFRCT 会随着冠脉粥样硬化病变节段的延长而逐渐下降，引起心肌缺血［17］。在斑块的成分参数中，多个参数在FFR-CT 进展组和非进展组之间均存在差异。在多因素回归分析中，斑块总负荷及非钙化斑块体积是FFR-CT 进展的独立预测因素。斑块的成分参数种类较多，不同的测量软件、不同的研究纳入对象，导致既往研究结果不完全一致。但大部分研究斑块总体积及总负荷对血流动力学的进展有影响。这可能是由于炎症因子在较大的斑块中含量较多，成分较为复杂，斑块内更容易出现破裂出血等使FFR-CT 显著降低。本研究还发现，高危斑块与FFR-CT 进展呈正相关。既往研究［18］发现点状钙化、餐巾环征及低密度斑块可以预测缺血性病变，从而引起FFR-CT 的变化。其中低密度斑块可认为是较大的脂质核心存在于斑块内部，抑制冠状动脉的舒张导致FFR-CT 的下降［19,20］。另外，冠脉斑块的易损性与点状钙化斑块相关，可能表明斑块内部存在坏死核心与活动性炎症［21,22］。

本研究还发现联合多种参数包括FAI、斑块传统参数、斑块成分参数对预测FFR-CT 进展的效能最高（AUC=0.738）。表明CAD 血流动力学的进展受多种因素影响，分子水平上内皮功能、炎症因子及周围应力等均可能是影响因素。基于CCTA的分析，包括斑块长度、斑块总负荷、斑块周围脂肪衰减系数等多个因素联合提高了对FFR-CT 进展预测的效能。但同时也延长了评估时间，临床实际操作受限。随着人工智能在心血管系统中的广泛应用，斑块分析包括成分定量、FFR 及FAI 测量，在多种AI 软件中可以一键生成，大大节省了时间成本，为将来的临床应用提供了可行性。

本研究存在一定的局限性：（1）属于单中心回顾性研究，病例数较少，可能存在选择偏倚。（2）以单支血管为单位，只研究每个病人狭窄率最严重的斑块，对于其他病变并未进行研究但并不能排除这些斑块的进展。（3）未选择冠状动脉血管造影测得FFR 值作为金标准，研究其与FFR-CT 的一致性。

综上，冠周FAI、斑块长度、高危斑块、斑块总负荷及非钙化斑块体积是FFR-CT 进展的独立预测因子，基于CCTA 冠周FAI、斑块传统参数和斑块成分参数联合可以为临床中预测FFR-CT 进展提供指导意义。