含贝达喹啉方案治疗耐药肺结核的不良反应分析

张玉霞 熊瑜 常婷婷 刘凤霞

世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2021年发布的全球结核病报告显示，耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的全球治愈率只有59%[1]。耐多药肺结核(MDR-PTB)、广泛耐药肺结核(extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB)及利福平耐药肺结核(rifampicin-resistant pulmonary tuberculosis，RR-PTB)治疗难度大、治疗费用高、药物不良反应大，且治疗成功率低。贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)作为抗结核新药，因其独特的作用机制，一经问世便得到了广泛的关注。多项研究均证实，Bdq联合常规抗结核药物应用于耐药结核病的治疗，可明显提升治疗成功率[2-4]。然而，由于Bdq在我国临床应用经验较少，其在治疗过程中产生的不良反应更值得关注。笔者回顾性分析了应用含Bdq新方案治疗耐药肺结核过程中所产生的各种不良反应，尤其是其对患者QTc间期的影响，旨在为Bdq的安全使用提供临床经验和依据。

资料和方法

1.研究对象：采用回顾性研究的方法，搜集2018年11月至2020年12月于山东省公共卫生临床中心耐药结核病房完成了24周治疗及随访的127例MDR-PTB、准广泛耐药肺结核(pre-extensive drug-resistant pulmonary tuberculosis，pre-XDR-PTB)、XDR-PTB及RR-PTB患者作为研究对象，其中，使用含Bdq方案治疗的66例患者作为观察组，使用不含Bdq治疗方案的61例患者作为对照组。收集研究对象的临床资料，包括年龄、性别、耐药诊断类型、是否合并糖尿病、是否合用其他导致 QTc 间期延长的药物等。

2.入选标准：(1)纳入标准：①有实验室诊断依据；②年龄>18岁；③无呼吸衰竭、心功能不全及有临床意义的心律失常表现，心电图QTc间期≤450 ms；④在治疗和随访期间能够按要求服药，完成治疗监测，及时向负责医生报告药物不良反应。(2)排除标准：①孕期及哺乳期妇女。②伴发严重疾病者，如严重的肝肾功能损伤、中重度贫血等；③治疗方案不能满足3种确定敏感的药品或4种可能敏感的药品。

3.治疗方案：(1)观察组：所有纳入患者的治疗由Bdq和背景方案组成，背景方案的选择依据按照WHO耐药结核病治疗整合版指南[2]及我国《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[5]相关原则，根据药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果，同时考虑患者既往用药史后确定，即：Bdq联合3～4种对临床分离的结核分枝杆菌菌株敏感的药品组成化疗方案。Bdq起始量为400 mg/次，1次/d，用药2周，随后调整用药量为200 mg/次，每周3次，用药22周，总疗程24周[6-7]。(2)对照组：所有入组患者治疗方案的选择同样依据WHO耐药结核病治疗整合版指南[2]及我国《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[5]的选药原则，根据患者最近一次药敏试验结果，同时考虑患者既往用药史后确定，即：选用3～4种除Bdq外的对临床分离的结核分枝杆菌菌株敏感的药物组成化疗方案。

观察组背景方案及对照组用药包括：环丝氨酸、利奈唑胺、莫西沙星、氯法齐明、乙胺丁醇、丙硫异烟胺、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、卷曲霉素、亚胺培南、阿莫西林克拉维酸及异烟肼。

4.治疗监测和管理：为及时发现和处理药物不良反应，对观察组和对照组患者均在基线期，以及用药后2、4、8、12、16、20、24周安排1次临床随访，每次就诊时需监测患者血常规、肝肾功能、电解质、心电图，依据治疗方案，决定监测是否包含甲状腺功能、视力和听力测定。

不良事件定义为患者开始治疗后出现的医学不良事件，但不一定与治疗有因果关系,包括但不限于药物不良反应。不良事件的分级标准参考《常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版》进行分级。

结 果

1.基本情况：观察组66例患者，对照组61例患者，均完成了24周的治疗及随访。对照组年龄明显高于观察组，但两组患者在性别分布、耐药类型分布及合并使用其他导致QTc间期延长的药物构成比上均无明显差异，见表1。

表1 观察组与对照组研究对象临床资料的比较

2.安全性分析：观察组66例患者接受了安全性监测，32例(48.5%)出现了QTc间期>450 ms，其中，3例QTc间期>500 ms，复测后QTc间期均降至500 ms以下，未停用Bdq。37例患者发生了41起除QTc间期延长之外的不良事件；6例出现严重不良反应，包括1例重度贫血、1例白细胞减少、1例血小板减少，停用利奈唑胺或减少利奈唑胺剂量后均缓解；1例出现严重视神经受损，停用利奈唑胺后缓解；2例出现严重肝损伤，1例停用莫西沙星后缓解，1例停用吡嗪酰胺后缓解。

对照组61例患者中，16例(26.2%)出现了QTc间期>450 ms，其中1例QTc间期>500 ms，停用莫西沙星后缓解。35例患者发生了41起除QTc间期延长之外的不良事件；5例出现严重不良反应，包括1例重度贫血，停用利奈唑胺后缓解；4例出现严重肝损伤，其中1例停用吡嗪酰胺后缓解，1例停用乙胺丁醇后缓解，2例停用莫西沙星后缓解。

两组比较，观察组QTc间期延长发生率明显高于对照组，差异有统计学意义；两组间肝损伤、胃肠道反应、神经系统损伤、肾功能损伤、血液系统损伤、精神异常、甲状腺功能紊乱及过敏反应等的发生率差异均无统计学意义(表2)。

表2 观察组与对照组研究对象不良反应发生情况对比

3.观察组QTc间期分析：(1)基线期QTc间期：完成24周疗程的66例患者基线QTc间期平均为(419.4±23.9) ms；不同年龄、性别、耐药类型患者的QTc间期差异均无统计学意义(表3)。(2)治疗期间QTc间期变化：66例患者中，3例出现了QTc间期>500 ms，所有患者在观察期间均未出现室性心律失常。与基线期相比，患者QTc间期平均值随着贝达喹啉使用时间增加逐渐增大。自第4周起，每个复查时间点的QTc间期值与基线期差异均有统计学意义，在治疗第12周末达峰值(表4)。

表3 不同特征的完成含贝达喹啉方案治疗24周的66例耐药肺结核患者基线期QTc间期情况

表4 接受含贝达喹啉方案治疗的耐药肺结核患者治疗期间QTc间期变化情况

4.观察组QTc间期延长影响因素分析：对66例患者资料的单因素分析结果显示，QTc间期延长与患者年龄及是否合并使用其他可致QTc间期延长的药物有关(表5)。以QTc间期是否延长作为因变量，患者年龄、性别、方案中是否含其他可致QTc间期延长的药品，以及是否合并糖尿病作为协变量(变量赋值见表6)，进行多因素logistic回归分析。在校正各种混杂因素的影响后，结果显示，≥45岁患者、合并使用其他可致QTc间期延长的药物的耐药肺结核患者治疗时发生QTc间期延长的风险升高(表7)。

表5 接受含贝达喹啉方案治疗的耐药肺结核患者出现QTc间期延长的单因素分析

表6 logistic回归分析变量赋值表

表7 接受含贝达喹啉方案治疗的耐药肺结核患者出现QTc间期延长的多因素分析

讨 论

Bdq通过抑制结核分枝杆菌三磷酸腺苷的活性从而发挥治疗作用[8]，是近40多年来第一个全新机制的抗结核药品。在WHO和中国的耐药结核病治疗指南中均被作为A组药物首选推荐用于MDR-TB的治疗[2,5]。近年来，使用Bdq替代注射剂、使用Bdq以达到缩短疗程及不同方案组合的探索性研究不断涌现[9-11]。Bdq为耐药肺结核患者治疗成功带来了希望，但同时，也需要警惕其发生的不良反应。

我国使用Bdq的时间尚短，经验也比较少。既往研究显示，患者对Bdq治疗的耐受性良好，大多数不良反应程度轻微[12-14]。在Ⅱ期临床试验中，服用Bdq的患者仅有恶心等轻微不良反应[15]。另外，临床试验中Bdq药物组有肝脏转氨酶升高的现象，而肝脏转氨酶升高是发生肝损伤的潜在迹象[16]。本研究中，观察组与对照组的药物性肝损伤的发生率并无明显差异，且观察组中2例发生严重肝损伤者，在停用可疑背景方案药物后均恢复正常。这说明Bdq并无增加严重药物性肝损伤的风险。完成24周疗程的患者中，观察组有6例发生严重不良反应，对照组有5例发生严重不良反应；两组比较，肝损伤、胃肠道反应、神经系统损伤、肾脏损伤、血液系统损伤、精神症状、甲状腺功能紊乱及过敏反应等的发生率均无明显差异。

需要重视的是，Bdq具有心脏毒性，可引起QTc间期延长[7]；严重的QTc间期延长也是Bdq中断治疗的原因之一。Ⅱ期临床研究中，Bdq治疗组发生 QTc间期延长的比率高于对照组[15]。本研究中，观察组QTc间期延长的发生率明显高于对照组，但并未发生严重的心脏不良反应事件，患者的总体耐受性良好。本研究对完成24周疗程的66例患者在使用Bdq前、使用期间监测QTc间期变化，结果显示，随着治疗时间的增加，QTc间期值逐渐增大，在第12周末达到峰值，然后逐渐减小，但到24周末仍明显高于基线水平。该结果考虑与Bdq的血药浓度半衰期为5.5个月有关[17]。虽然本研究中观察组QTc间期延长的发生率明显高于对照组，但考虑纳入患者多为复治患者，且部分患者病损严重，因此，患者既往用药史、用药时间及病损范围与QTc间期延长有无相关性仍需进一步探讨。

其他药物如莫西沙星、氯法齐明也可引起QTc间期延长。本研究中，观察组有80.3%合并使用了其他可致QTc间期延长的药物，经单因素及多因素分析发现，合并使用其他可致QTc间期延长的药物可明显增加患者QTc间期延长发生率，提示在给患者制定的治疗方案中若同时包含2种及以上可致QTc间期延长的药物时，更应严密监测患者心电图变化。此外，除合并使用其他可引起QTc间期延长的药物外，年龄≥45岁也是导致患者治疗期间发生 QTc间期延长的另一独立危险因素。一项回顾性研究发现，年龄及心率与QTc间期延长明显相关[18]；Olayanju等[19]亦发现在使用Bdq及Bdq联合德拉马尼治疗耐药肺结核过程中，患者年龄增长是发生QTc间期延长的独立危险因素；我国的一项前瞻性研究也发现年龄≥45岁的耐药肺结核患者应用Bdq治疗时出现QTc间期延长的风险升高[20]，与本研究结果相符。

综上所述，Bdq治疗耐药肺结核与常规抗结核治疗方案相比，虽有一定的发生QTc间期延长的风险，但并未明显增加安全性风险。在使用Bdq时应充分评估患者的基础情况，密切监测心电图QTc间期，尤其是年龄≥45岁且合并使用多种可致QTc间期延长药物的患者。本研究也存在一定的不足：(1)本研究仅观察、分析了患者用药24周内的不良反应发生情况，随着用药时间的延长，药物不良反应发生率及严重程度会有所增高，更多的资料仍在收集中。(2)样本量较小，有待后续研究纳入更多的样本进一步验证所得结论。(3)选择的患者均无重大疾病，也可能会影响其安全性评估。