替罗非班在后循环大动脉闭塞性脑梗死机械取栓术中的应用

卜香叶 夏文卿 蒋琳 黄焕 汪荣 殷聪国 牛国忠

替罗非班是一种半衰期短、起效快的选择性非肽糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂。研究证明，静脉溶栓桥接替罗非班静脉注射治疗急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）安全可行［1］。然而，大动脉闭塞脑梗死血管内介入治疗（endovascular thrombectomy，EVT）应用替罗非班的安全性和有效性因其使用剂量及给药途径的不同，尚未得出统一的研究结果。后循环缺血性卒中（posterior circulation ischemic stroke，PCIS）在未获得早期再灌注的情况下，整体预后差，死亡率高达90%，存活患者中伴有严重神经功能障碍者>65%［2］。文献报道，EVT可用于治疗急性后循环大动脉闭塞性脑梗死，改善患者的功能性预后，但安全性及有效性仍缺乏循证学依据［3-5］。在接受EVT治疗的PCIS患者中，对于合并动脉粥样硬化基础的急性闭塞［6］，有时无法达到血流复流的目的，需要采取包括替罗非班使用在内的一系列补救措施。本研究旨在进一步评价小剂量静脉注射替罗非班在PCIS患者EVT治疗中的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年1月至2018年7月在杭州市第一人民医院因PCIS而接受EVT治疗的患者56例，术前均行头颅CT平扫、头颈联合CTA，根据术中是否使用替罗非班分为替罗非班组（35例）和非替罗非班组（21例）。（1）纳入标准：①AIS；②距发病或最后正常时间24 h内股动脉穿刺成功；③后循环Alberta早期CT评分（posterior circulation Alberta Stroke Program Early CT Score，pc-ASPECTS）≥6分；④头颈联合CTA证实的急性椎基底动脉闭塞；⑤美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分≥6分；⑥病前改良Rankin评分（modified Rankin scale score，mRS）≤2分。（2）排除标准：①活动性出血或已知有明显出血倾向者；②严重心、肝、肾功能不全；③血糖≥22.2 mmol/L或≤2.7 mmol/L；④药物无法控制的严重高血压；⑤头颅CT平扫见颅内出血或蛛网膜下腔出血。

1.2 治疗方法 （1）静脉溶栓：在排除静脉溶栓禁忌证的情况下，发病4.5 h内均予以注射用阿替普酶（recombinant human tissue plasminogen activator for injection，rtPA；规格：50 mg/50 mL；商品名：爱通立；产商：德国勃林格殷格翰药业有限公司；批号：S20110052）静脉溶栓，剂量为0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，其中10%在1 min内静脉注射，其余持续泵注1 h。（2）机械取栓：根据患者配合程度和病情选择局部麻醉或全身麻醉，均选择股动脉入路，选用Solitaire AB/Solitaire FR支架（美国EV3公司）行支架取栓，其他必要的手术器械如导丝、导管等由术者自行决定。补救性治疗策略包括使用替罗非班、球囊扩张术、Solitaire支架解脱、其他支架成形术或上述各种方法的组合。（3）替罗非班使用：所有符合颅内动脉粥样硬化判定标准及取栓次数≥3次仍无法获得成功再通的患者，术中均使用替罗非班。替罗非班氯化钠注射液（规格：5 mg/100 mL；商品名：欣维宁；产商：中国远大医药有限公司；批号：H20041165）的说明书推荐首剂最大剂量为10 μg/kg，给药速度为1 mL/min或50μg/min，静脉最大维持剂量为0.15 μg/（kg·min）。考虑到出血风险，本研究替罗非班氯化钠注射液首剂使用予以静注给药，剂量为最大剂量的2/3，即6.7 μg/kg；后续静脉维持，剂量为静脉最大维持剂量的1/2，即0.08μg/（kg·min）。

1.3 评价指标 （1）术中颅内动脉粥样硬化：满足以下三项中的任意一项［10］。①狭窄程度≥70%；②任何程度的狭窄伴远端血流下降；③反复支架取栓后再闭塞。（2）症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhagic，sICH）：根据欧洲急性卒中协作研究-III标准［11］，sICH定义为NIHSS评分增加≥4分的任何类型出血。（3）EVT技术成功标准：改良脑梗死溶栓分级（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）2b/3级为EVT技术成功的标准。（4）预后情况：临床记录患者90天的mRS评分，mRS评分≤2分提示预后良好。（5）主要终点事件为：①有效再灌注（mTICI 2b/3级）；②sICH；③90天良好预后率。（6）次要终点事件：①任何ICH；②30天死亡率；③90天死亡率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件。计量资料不符合正态分布以［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较 替罗非班组与非替罗非班组患者的年龄、性别、手术时间比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者的房颤患病率、发生闭塞的部位、TOAST分型和支架置入术、球囊扩张术的发生率比较，差异均有统计学意义（P<0.001）。见表1。

表1 两组患者的基线资料比较

2.2 两组的临床结局比较 替罗非班组的sICH（5.7%）和ICH（17.1%）发生率均高于非替罗非班组，但差异无统计学意义（P>0.05）。90天随访，共33例患者（58.9%）获得良好预后，替罗非班组21例（60%），非替罗非班组12例（57.1%），组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。两组患者的30天死亡率（17.1%VS.14.3%）及90天死亡率（20.0%VS.14.3%）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表2 两组患者的90天 mRS评分比较

表3 两组患者的临床结局比较［n（%）］

表3（续）

3 讨论

随着CLEAN M R等五大临床研究文献的发表，证明EVT治疗经过多模式影像筛选的急性前循环大动脉闭塞性脑梗死是一种安全且有效的方法。后循环大动脉闭塞引起的AIS因缺乏阳性结果的RCT研究，应用EVT的安全性及有效性仍未明确，AHA/ASA指南的推荐水平相对较低（IIb，C-EO）［2］。KANG等［9］回顾性分析了212例行MT的急性基底动脉闭塞患者，有91.5%得到有效的再灌注治疗，90天良好预后为44.8%，死亡率为16%。本研究纳入行EVT治疗的PCIS患者共56例，96.4%患者的血流达到mTICI 2b/3级，90天良好预后为58.9%，死亡率为17.9%。其中，替罗非班组成功再通率为94.7%，90天良好预后为60%，死亡率为20%，与前循环五大临床研究及相关后循环EVT文献报道的数据基本相符。笔者认为，替罗非班联合机械取栓治疗后循环大动脉闭塞性脑梗死可以改善患者的功能性预后。

本研究发现，替罗非班组和非替罗非班组患者的TOAST分型和房颤病史有明显统计学差异（P<0.05），可能与两组患者的发病机制不同相关。大动脉粥样硬化（94.3%）是替罗非班组最常见的分型，而心源性栓塞（81%）在非替罗非班组更常见。PCIS患者颅内动脉粥样硬化的比例明显高于前循环梗死［6］，可能与接受EVT的PCIS患者需要使用更多的补救措施存在一定的相关性［10］。替罗非班组行补救性支架成形术或单纯球囊扩张术的比例高于非替罗非班组（P<0.05），手术时间长于非替罗非班组（P<0.05），患者年龄相对更小，男性更为多见，与既往相关研究的结果一致［11］。MATTLE等［12］研究发现，动脉粥样硬化常累及椎动脉和基底动脉近段或中段，而基底动脉远端闭塞更多为栓塞事件，这是导致两组之间闭塞位置不同的原因。sICH和ICH在使用静脉推注的替罗非班治疗的受试者中更常见，相对较小的样本量可能会影响这个因素的结果。替罗非班的使用会增加前循环大动脉闭塞性脑梗死患者EVT的不良预后甚至出现致死性脑出血，与KELLERT等［13］的研究结果一致。然而，PCIS使用替罗非班并不增加致死性脑出血的风险［13-14］。本中心前期参与的研究发现，接受EVT的急性卒中患者使用替罗非班会增加出血风险（P<0.05），低剂量的替罗非班（3.3 μg/kg）经动脉推注可能是安全的［15］。然而，替罗非班静脉推注使用是否安全尚不清楚，故而本研究替罗非班的给药方式选择小剂量静脉注射，首剂为最大剂量的2/3，静脉维持剂量为最大剂量的1/2，发现低剂量静脉输注替罗非班可能有增加脑出血风险的趋势。