基于生物信息学探索高危原发性胆汁性胆管炎患者潜在发病机制及治疗靶点

龙林竞,刘丽玉,曲红光,黄建伟

(广州医科大学附属第五医院消化内科，广东 广州 510799)

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病,以肝内小胆管周围单核细胞浸润及肉芽肿形成的慢性非化脓性破坏性胆管炎为主要病理特征，并随着疾病进展发展为肝硬化[1]。PBC的病因和发病机制是多因素且尚未完全阐明的，但在 90%～95% 的 PBC 患者中检测到抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody，AMA)[2,3]。由于AMA对PBC的高度敏感性及特异性，使其作为PBC主要的诊断条件之一；肝活检并非诊断时所必须的检查，但对于非典型病例及预测患者长期预后有着重要作用[4]。目前，熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)仍是PBC的一线治疗，其疗效和安全性均较为良好[1]。临床上，约 70% 低风险、非进展性的PBC患者对UDCA治疗有反应，而其余 30% 患者则为高风险且对 UDCA 无反应，并最终发展为胆汁性肝硬化[5]。然而，对于此类高风险PBC患者的治疗仍具有挑战，并且其发生及发展的具体机制尚不清楚。

近年来，许多研究基于全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)深入探讨PBC的发病机制，并发现一些PBC易感的相关位点，其中白细胞抗原(leucocyte antigen，HLA)-DRB1、HLA-dqa1和HLA-dqb1基因位点与PBC易感性关联最强[6]。此外，免疫反应在PBC发病机制中起着核心作用。抗原呈递和白介素(interleukin，IL)-12产生(IRF5、SOCS1、TNFAIP3、NF-B 和 IL-12A)、T 细胞活化和干扰素-γ途径(TNFSF15、IL12R、TYK2、STAT4、SOCS1、NF-κB 和 TNFAIP3)以及 B 细胞活化和免疫球蛋白的产生(POU2AF1、SPIB、PRKCB、IKZF3 和 ARID3A)在PBC的发病机制中发挥重要作用[4]。因此，目前也有使用JAK1/2抑制剂、CD20单抗和CTLA-4融合蛋白等生物制剂治疗高危PBC的临床研究，但效果仍然不理想，表明现阶段对PBC的免疫分子机制研究尚不明确[7-9]。……