以副肿瘤风湿综合征为首发表现的腺癌1例

谭婕 许砚秋 吴斌

[摘要] 重庆市中医院风湿病科收治1例以风湿病表现起病的腺癌病例，该病例为中年女性，起病隐匿，起病前有明显外感诱因，病程中主要表现为反复发热（以低热为主）及对称性多关节肿痛，辅助检查提示关节滑膜炎存在伴炎症指标升高，故考虑诊断为反应性关节炎，经规律抗风湿药物治疗后患者未见明显缓解。其肿瘤疾病相关表现不典型，筛查肿瘤指标未见明显异常，直至体表肿块形成，完善病理检查得以明确诊断。对该例病例临床资料进行回顾性分析，提示副肿瘤风湿综合征以多种方式产生风湿样症状或风湿疾病，临床与肿瘤特征性表现差异较大，早期诊断困难，易误诊误治，在治疗上对抗风湿免疫疾病治疗有效率不高，故而风湿病的诊疗规范十分重要，当发现难治性风湿疾病时，应积极排除肿瘤可能。

[关键词] 副肿瘤风湿综合征;腺癌;风湿病;首发表现

[中图分类号] R259          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2022）04-0169-03

[Abstract] A patient with adenocarcinoma presenting as rheumatic disease was admitted to Department of Rheumatology， Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine. The patient was a middle-aged female with insidious onset and obvious external inducements before onset. The main clinical manifestations in the course of the disease were recurrent fever （mainly low fever） and symmetrical multiple joint swelling and pain. Auxiliary examination indicated synovitis of the joint with increased inflammatory indicators， so it was considered to be diagnosed as reactive arthritis. The patient did not get significant relief after regular anti-rheumatic drug treatment. The tumor disease related manifestations were not typical， and no obvious abnormality was found in the screening tumor indicators until the surface mass was formed and the diagnosis was confirmed by the complete pathological examination. A retrospective analysis of the clinical data of this patient suggested that paraneoplastic rheumatoid syndrome could produce rheumatoid symptoms or rheumatic diseases in many ways， and a great difference was observed between clinical and tumor characteristics， so early diagnosis was difficult， and misdiagnosis and misuse of treatment were easy. In the treatment， the effective rate of the treatment of rheumatic immune diseases is not high， so the regulation on diagnosis and treatment of rheumatic diseases is very important， when the refractory rheumatic diseases were discovered， the possibility of tumor should be actively excluded.

[Key words] Paraneoplastic rheumatic syndrome; Adenocarcinoma; Rheumatic disease; First clinical manifestation

副腫瘤综合征一词定义一组以风湿性、内分泌性、神经性等特征表现的肿瘤疾病[1]，而恶性肿瘤以风湿性疾病为首发表现或与其同时出现的一系列症状被称为副肿瘤风湿综合征（paraneoplastic rheumatic syndromes， PRS），较为罕见，该疾病常被误诊为累及肌肉骨骼的风湿性疾病[2]。PRS相关研究目前较少，发病机制复杂，临床最常表现为关节炎、肌炎或皮肌炎以及缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿，临床表现多无肿瘤相关特征，临床医师对其早期诊断及治疗面临着巨大困难，但早诊断、早治疗对患者预后有着密切关联，需要临床医师提高对其认识及重视[3]。近期重庆市中医院风湿病科收治了1例以多关节肿痛为首发症状，多次住院后确诊为腺癌的恶性肿瘤患者，现回顾性分析临床资料并报告如下，以期为临床医师在该类疾病的诊疗提供参考，现报道如下。

1 病例资料

患者蒋某，女，54岁，2019年6月6日因“双下肢乏力2个月，多关节肿痛1月余”就诊于重庆市中医院风湿病科。患者入院前2个月因受凉后出现双下肢乏力、左侧肢体肿胀，伴咳嗽、咳黄痰，无腹泻、尿急、尿频、尿痛等不适，自行服用感冒药后未见明显好转，半月后因再次受凉出现双下肢乏力加重，伴发热、多关节肿痛，于当地医院就诊，完善抗核抗体谱（ENA）：抗RO-52抗体（+）;血沉（ESR）：99 mm/h，C-反应蛋白（CRP）：57.5 mg/L;尿常规：白细胞32.3个/ul;抗链球菌溶血素O（ASO）、类风湿因子阴性，诊断反应性关节炎，给予抗感染及对症处理后双下肢乏力稍好转，但仍反复发热、多关节肿痛，给予洛索洛芬钠片60 mg，每日3次解热镇痛后症状未缓解。故于2019年6月6日就诊重庆市中医院风湿病科并住院完善诊治，入院时患者右侧第4、5近端指间关节疼痛，双腕关节、双肘关节、双膝关节、双踝关节肿胀疼痛，不伴晨僵表现，咳嗽咳痰，伴发热，体温波动在37.0℃～37.7℃，多于夜间发热，晨起体温可自行恢复正常。患者发病以来，饮食如常，体重近1月下降5 kg。既往史：有高血压病史8年，血压控制可。无传染病史、手术史、外伤史等。查体：体温36.6℃，血压116/77 mmHg，脉搏89次/min，呼吸20次/min。心肺腹查体阴性，全身浅表淋巴结无肿大。双腕关节、双膝关节、双踝关节肿胀;右侧第4、5近端指间关节、双腕关节、双肘关节、双膝关节、双踝关节压痛;余无特殊。实验室检查：血常规提示白细胞计数8.22×109/L，中性粒细胞比率80.7%;ESR：68 mm/h;CRP：96.50 mg/L;ENA谱：抗RO-52（++）;尿常规：管型1.2/LPF，类酵母菌数量64.5/μl，白细胞计数3.2/μl;肝肾功、抗核抗体测定、类风湿因子、抗CCP抗体、抗心磷脂抗体均阴性，筛查癌胚抗原、甲胎蛋白、铁蛋白等肿瘤标志物未见明显异常。左腕关节彩超：左腕关节少量积液，未见明显滑膜增生;左腕指伸肌腱腱鞘炎。双踝关节彩超：双踝关节少量积液，左踝关节未见明显滑膜增生，右踝关节滑膜增生（1级），滑膜炎多普勒血流分级（1级）。双膝关节MRI：双膝关节骨质增生，双膝关节腔及髌上囊大量积液，滑膜增厚，周围软组织肿胀（见图1）。胸部CT：右肺上叶尖段胸膜下点状影，增殖灶可能。患者临床表现虽未呈现非对称性寡关节炎，而是近乎对称的多关节炎，但患者有前期感染表现，入院查血常规提示白细胞、中性粒细胞比率升高，尿常规见白细胞及类酵母菌。排除感染性关节炎及类风湿关节炎等其他风湿疾病后，综合症状、体征及辅助检查，仍诊断反应性关节炎。治疗上给予口服甲氨蝶呤片每次10 mg，每周1次抑制免疫，双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊每次75 mg，每日1次抗炎止痛，双膝关节注射复方倍他米松注射液各3.5 mg抗炎治疗，未予抗生素治疗。10 d后病情明显好转，未见咳嗽、咳痰、发热等不适，关节肿痛明显减轻，复查血常规正常，ESR：42 mm/h，CRP：15.4 mg/L;病情好转出院，门诊随访治疗。2019年7月8日患者因关节肿痛症状反复，第二次入重庆市中医院风湿病科住院，考虑关节肿痛等临床症状明显，调整方案：甲氨蝶呤每次10 mg口服，每周1次;白芍总苷胶囊每次0.6 g口服，每日2次;甲泼尼龙片每次16 mg口服，每日1次;以加强抗风湿消炎止痛治疗，经治疗后症状好转出院。2019年8月31日患者再次因关节肿痛、左颈部疼痛，第三次入院。入院前一周，患者无明显诱因出现左侧颈部肿块伴疼痛，此前患者并未出现相关症状，入院完善体表包块超声提示淋巴结异常增大，铁蛋白388.6 ng/ml，癌胚抗原、甲胎蛋白、CA125、CA199、CA153、尿常规均阴性，ESR：61 mm/h，CRP：158.2 mg/L。白细胞介素-6：10.4 pg/ml，肿瘤坏死因子-α：13.5 pg/ml。给予左氧氟沙星疗抗感染治疗，其余抑制免疫、抗炎止痛等治疗不变。鉴于抗风湿治疗已3个月，病情控制不理想，故建议患者进一步完善肿块病理检查，于外院行颈部肿块病理活检后诊断为颈部转移癌（腺癌），完善PET-CT等检查并未探查及原发病灶，由于腫瘤诊断明确，遂转肿瘤专科治疗。院外随访患者病情，患者仍未明确原发肿瘤病灶，完成2次化疗治疗后，患者关节疼痛完全缓解，其后未再复发。

图1   患者膝关节MRI（箭头处为增生滑膜）

2 讨论

2.1 副肿瘤风湿综合征

PRS指以风湿性疾病症状为主要表现的一大类副肿瘤综合征，主要见于血管、骨、关节以及周围软组织等部位，并非由于肿瘤直接侵蚀、肿瘤转移或放化疗所造成的骨、关节及周围软组织病变[4]。肿瘤诱发风湿症状主要有以下几方面机制，一是肿瘤细胞分泌活性物质，诱发炎症因子，从而导致风湿样症状。二是肿瘤细胞表达的抗原与自身抗原具有交叉性，故引发自身免疫反应。三是肿瘤细胞凋亡释放细胞内抗原，产生多种自身抗体，诱发自身免疫反应[5]。

2.1.1 诊断与鉴别诊断  PRS在临床上有多种表现，与风湿疾病多类似，相重叠，易误诊，如血管炎、皮肤黏膜损害、浆膜腔积液、关节炎、肌肉疼痛、雷诺现象等，其中以不对称性关节炎最常见[6]。一些风湿症状与某些恶性肿瘤多有对应，例如肥大性骨关节炎多见于肺癌;掌筋膜炎、多关节炎多见于卵巢癌等[7]。PRS虽与风湿相关疾病极其相似却通常存在非典型特征，且病情活动度与肿瘤病情呈正相关[8]。在实验室检查中，PRS同风湿疾病均可见炎性指标升高，如CRP、ESR升高，但ESR的升高更加明显[9]，若在临床中遇见风湿疾病无法解释的ESR升高，应注意排除恶性肿瘤可能。

就该病例讨论，与以下疾病相鉴别：①反应性关节炎：反应性关节炎发病与该病例相似，一般存在泌尿生殖道或肠道前驱感染，感染后4周左右出现关节肿痛，实验室检查可见炎症指标升高。但反应性关节炎关节症状常以下肢的寡关节炎为主要表现，一般为非对称性，或可出现腊肠指（趾），通常抗核抗体为阴性[10]。②赖特综合征：赖特综合征发病前常有不洁性交史或腹泻，典型表现为关节炎、尿道炎、结膜炎，与该病例相同，赖特综合征常为急性起病、病程较长，可伴发热，但该病与HLA-B27紧密相关，可作为鉴别诊断依据。③类风湿关节炎：类风湿关节炎常以对称性小关节肿痛为主要症状，其病理改变为滑膜炎，实验室检查中常见类风湿因子阳性、炎症指标升高。该病例临床表现与类风湿关节炎相似，有趣的是其类风湿因子阴性、抗RO-52呈阳性，有文献报道抗RO-52存在的结缔组织病易产生似类风湿关节炎的关节症状，同时抗RO-52可能为抑癌因子相关产物，有抑制肿瘤发生的功能[11-12]。因此，出现抗RO-52阳性、诊断不明的结缔组织病变时，应警惕肿瘤产生。

2.1.2 治疗  副肿瘤风湿综合征对抗风湿药物或联合糖皮质激素、非甾体抗炎药治疗均效果不佳[13-15]，但经过对肿瘤本身治疗，如手术切除、放化疗等，可明显缓解关节痛等症状[16]。此外也有研究表明选择免疫抑制剂可一定程度改善副肿瘤风湿综合征患者预后及提高临床疗效，故建议在抗肿瘤基础上可同时辅以抗风湿治疗，密切随访患者病情变化[17]。

2.2 经验总结

回顾病程，总结本案误诊原因有二：其一，副肿瘤风湿综合征常发生于肿瘤之前，其表现与风湿病相似，而原发病灶常无明显表现，此时不应忽略患者食欲差、体重快速下降等全身表现，且该例患者前驱感染证据模糊，在临床中应重视病原体培养。其二，在风湿疾病治疗过程中，慢性抗风湿药起效慢，一般需要治疗3个月评估抗风湿治疗效果，故难以排除药物起效慢之因素。该例患者对抗风湿治疗反应差，但明确腺癌行化疗后关节症状快速减轻，由此以提醒临床医师及时评估疗效，对难治性风湿病应警惕肿瘤可能。

PRS在肿瘤患者群体中仅占2.65%，但其早期误诊率可达95.2%，肿瘤的隐匿性起病始终导致诊断的困难性[18-19]。经此案例，本研究深刻意识到，风湿病的诊断，尤其伴有风湿病难以解释的临床表现时，应警惕肿瘤可能，尽早筛查肿瘤相关指标、组织活检等，以便早诊断。同时应及时随访和观察药物疗效，对经规范抗风湿治疗，疗效欠佳，甚至某些难治性风湿病也应考虑肿瘤的可能。

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（收稿日期：2021-06-23）