下肢静脉造影在下肢静脉曲张患者中的应用及阻塞性下肢静脉曲张发生的预测因素

郭宏波，秦婴逸，尹任其，邱 裕，谭梓仪，职康康

1 海军军医大学第二附属医院血管外科，上海 200003

2 海军军医大学卫生勤务学系军队卫生统计学教研室，上海 200433

下肢静脉曲张是指由多种原因导致的下肢浅静脉迂曲扩张，多合并下肢酸胀感、沉重、乏力等症状，严重者可发展为肢体水肿、皮肤湿疹、色素沉着、静脉性溃疡，甚至血栓性静脉炎，严重影响患者的工作和生活。据报道，下肢静脉曲张在国内人群中的发病率为10%左右，在国外人群中的发病率为25%～33%[1-3]。下肢浅静脉曲张既是一种症状，也是一种疾病。目前，学术界对于该病的发病机制尚无清晰阐述，大部分研究认为其与先天性静脉壁薄弱、浅静脉瓣膜功能不全、静脉高压、血液回流不畅、血液逆流等多种因素有关，而且尽管下肢静脉曲张以下肢浅静脉病变为突出表现，但其根本病变可能发生在浅静脉、穿通静脉和深静脉三个系统中的某个或多个[4]。临床上，根据病理改变的不同可以将下肢静脉曲张分为逆流性静脉曲张和阻塞性静脉曲张[5]。逆流性静脉曲张是指由于下肢静脉管壁、瓣膜本身病变或发育不良导致的血液逆流、静脉高压及浅静脉曲张，包括原发性下肢静脉曲张、原发性深静脉瓣膜关闭不全，这一类疾病在治疗时以处理曲张浅静脉及阻断血液逆流为主。阻塞性静脉曲张是因为下肢深静脉的正常血流受阻，继而导致下肢浅静脉曲张，常见于下肢深静脉血栓形成后综合征、髂静脉压迫综合征等疾病，这一类疾病的根本病因在于深静脉血流不畅，因此，在治疗过程中，必须以处理原发性疾病为主。虽然两种疾病的外在临床表现相似，但发病原因、病理改变情况、治疗方式各不相同，为了避免误诊、误治而导致严重的后果，在确诊前通常需要进行一定的影像学检查以明确深静脉的通畅性。下肢静脉造影检查是诊断下肢静脉曲张的金标准，既可以观察下肢浅静脉、穿通静脉、深静脉的全貌，明确病变部位、性质、范围和程度，还可以了解下肢静脉瓣膜的数量和功能，为下肢静脉曲张患者的诊断和鉴别提供客观依据[6]。本研究探讨下肢静脉造影检查在下肢静脉曲张患者中应用的临床意义，并分析阻塞性下肢静脉曲张可能相关的预测因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2021年12月海军军医大学第二附属医院收治的下肢静脉曲张患者临床资料，其中男性44例，女性30例；年龄16～81岁，平均（59.7±12.7）岁；病程0.25～45.00年，中位10（6，20）年。根据纳入及排除标准，最终共纳入74例下肢静脉曲张患者。其中，单纯左下肢病变患者26例，单纯右下肢病变患者11例，双下肢病变患者37例。111条肢体存在下肢浅静脉曲张，76条肢体伴有下肢轻微水肿，21条肢体伴有凹陷性水肿，80条肢体伴有皮肤色素沉着，53条肢体伴有湿疹，32条肢体伴有溃疡，6条肢体伴有疼痛，2条肢体发生出血；临床表现-病因学-解剖学-病理生理学（clinical etiology anatomy pathophysiology，CEAP）静脉分类系统：C2级15条患肢，C3级17条患肢，C4级47条患肢，C5级1条患肢，C6级31条患肢。所有患肢均行下肢静脉造影检查，其中左下肢63条，右下肢48条。

1.2 造影前准备

所有患者均于检查前1天签署造影相关知情同意书，行Valsalva动作训练，并行碘过敏试验以排除碘造影剂过敏情况，取0.1 ml碘克沙醇注射液（碘浓度320 mg/ml）于前臂皮内注射，20 min后观察局部红肿范围不超过1 cm的患者可行下肢静脉顺行造影检查。此外，所有患者常规于造影检查前15 min静脉推注地塞米松磷酸钠注射液5 mg，进一步预防碘造影剂过敏反应的发生。

1.3 造影方法

采用数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）系统行下肢静脉顺行造影检查，造影剂使用稀释后的碘克沙醇注射液（30 ml碘克沙醇注射液+20 ml生理盐水）。患者平卧于DSA检查床上，以22 G静脉留置针穿刺患肢足背静脉并于远端连接造影剂高压注射器，设置高压注射器注射速度为1 ml/s，压力为100 PSI（1 PSI＝6.895 kPa）。进行造影检查前，在患肢踝关节以上10 cm的位置扎止血带以阻止造影剂通过浅静脉回流。

使用DSA的步进功能分段动态观察患肢踝部至盆腔段深静脉血流通畅情况。当造影剂流经隐、股静脉交界处时嘱患者做Valsalva动作，观察该处血液反流情况，并以此判断大隐静脉根部瓣膜功能。部分患者盆部静脉显影不佳时，可适当挤压患肢腓肠肌以加速造影剂回流。若需进一步观察患者下肢曲张浅静脉分布情况，可在解除止血带后再次进行造影检查。

1.4 观察指标

观察74例患者的DSA影像学表现，观察指标主要包括迂曲浅静脉的分布情况、深静脉的通畅性、髂静脉有无压迫、静脉瓣膜影是否清晰等。以DSA检查为金标准，分析下肢静脉造影检查对阻塞性下肢静脉曲张发生的诊断效能，以及阻塞性下肢静脉曲张发生的预测因素。

1.5 统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。等级资料的比较采用秩和检验。诊断模型构建采用多因素Logistic回归模型进行分析，以是否为阻塞性静脉曲张为因变量，以所有基线变量为备选变量，采用逐步回归法（α进入＝0.05，α排除＝0.10）进行变量的筛选。采用Bootstrap法（1000次重抽样）进行模型验证与评价，模型的评价指标包括校准曲线、曲线下面积（area under the curve，AUC）、校准截距、校准斜率、Brier分数、R2，模型拟合优度采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验进行评价。依据诊断模型建立列线图，并采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价模型的诊断效果，依据约登指数计算列线图评分的截断值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 造影检查结果

74例下肢静脉曲张患者均顺利完成下肢静脉顺行造影检查，检查过程中未出现碘造影剂过敏等不良反应。检查结果显示，111条患肢中，逆流性下肢静脉曲张86条，包括原发性下肢浅静脉曲张35条，其造影征象为小腿内侧浅静脉迂曲、扩张，呈蚯蚓状改变，行Valsalva动作时可见造影剂由股静脉向大隐静脉逆流，隐股交界处未见明显瓣膜影，下肢深静脉通畅，无明显逆流，瓣膜影清晰，呈“竹节样”形态（图1A～B）；原发性下肢深静脉瓣膜关闭不全51条，其造影征象为下肢深静脉扩张、增粗，呈“直桶状”形态，回流通畅，静脉瓣稀少，瓣窦不膨出，行Valsalva动作时可见造影剂向深静脉远端逆流（图1C）；继发性下肢静脉曲张25条，包括髂静脉压迫综合征7条，其造影征象为髂静脉与下腔静脉交汇处见切迹影，造影剂变淡，周围见大量侧支循环形成（图1D）；深静脉血栓形成后综合征18条，其造影征象为下肢深静脉部分管壁僵硬、毛糙，管腔粗细不一、密度不均，瓣膜影消失或残缺不全，周围大量侧支循环形成（图1E）。

图1 下肢静脉曲张患者的下肢静脉造影图像

2.2 预测因素分析

对111条患肢的临床资料进行统计学分析，详见表1。采用逐步回归法，CEAP分级、凹陷性水肿、凝血酶原时间3个指标进入最终Logistic回归模型，多因素分析结果显示，CEAP分级为C4级及以上的下肢静脉曲张患肢较C3级及以下的下肢静脉曲张患肢被诊断为阻塞性下肢静脉曲张的风险高（OR＝0.071，95% CI：0.011～0.460，P＝0.006），有凹陷性水肿的下肢静脉曲张患肢较无凹陷性水肿的下肢静脉曲张患肢被诊断为阻塞性下肢静脉曲张的风险高（OR＝256.989，95%CI：27.223～2425.981，P＜0.01），凝血酶原时间异常的下肢静脉曲张患肢较凝血酶原时间正常的下肢静脉曲张患肢被诊断为阻塞性下肢静脉曲张的风险高（OR＝11.608，95%CI：1.565～86.099，P＝0.017）。对CEAP分级情况、凹陷性水肿情况、凝血酶原时间3个因素建模后，模型整体的诊断效能评价指数C-index为0.9565。（表2）

表1 74例下肢静脉曲张患者的临床特征

表2 阻塞性下肢静脉曲张发生的影响因素

2.3 阻塞性下肢静脉曲张诊断模型建立及验证结果

采用Bootstrap法（1000次重抽样）进行模型验证与评价，结果显示模型效果较好，模型评价效果详见表3；模型拟合优度检验结果显示模型拟合效果较好（χ2＝1.970，P＝0.982）；Bootstrap检验结果显示校正曲线和理想曲线拟合良好，重叠度较高（表3，图2）。依据诊断模型建立列线图，列线图结果显示凹陷性水肿在阻塞性下肢静脉曲张诊断模型中占比最高（图3）。利用列线图计算每例患者的评分，ROC曲线结果显示，AUC为0.951，95%CI为0.908～1.000，模型诊断效果较好。采用约登指数计算，截断值为69.8分，其对应的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值见表4。

图3 诊断模型列线图

表4 诊断模型的诊断效果

图2 模型校准曲线

表3 模型验证结果

3 讨论

为了使人们对静脉曲张的认识趋于统一，美国静脉论坛提出了CEAP分级系统。该系统从临床表现、病因、解剖部位、病理4个方面对不同类型的静脉曲张进行了区分[7]。对下肢静脉曲张患者进行分类是为了更好地指导治疗，完整的CEAP分级系统涵盖项目多，有时在临床实践中并不完全适用，为了更好地推广CEAP分级系统并利用该系统指导下肢静脉曲张的临床治疗，近年来，有研究提出将CEAP分级系统化繁为简，以“临床表现—病变部位（大隐或小隐静脉）—病理（逆流或阻塞性）”的形式高度概括患者的病情[6]。简化后的CEAP分级法仅保留了指导下肢静脉曲张治疗的关键要素，病理改变是其中的重要一项。影像学检查对于逆流性下肢静脉曲张和阻塞性下肢静脉曲张的判断具有重要意义。目前，临床上用于下肢静脉曲张术前检查的影像学手段包括下肢血管彩色多普勒超声、DSA顺行静脉造影、DSA逆行性静脉造影、计算机断层扫描（computer tomography，CT）静脉成像、磁共振静脉成像等。其中，下肢血管彩色多普勒超声检查安全无创、操作简便，是目前诊断、评估下肢浅静脉曲张的首选影像学检查方法，有研究认为下肢血管彩色多普勒超声足以从解剖学和血流动力学方面评估下肢、盆部及腹部的静脉情况[8-9]。但是，血管彩色多普勒超声对于某些特殊患者存在明显的应用局限性，例如，某些患者合并皮肤溃疡、脂质硬化、角质增厚、水肿等情况时可能会影响声波的传导；肥胖患者行骨盆和腹部超声检查通常难以获取清晰的图像；另外，超声检查结果的准确度与操作者的经验密切相关，不同的操作者检查得出的结论也不一定完全相同[10-11]。下肢静脉DSA检查是诊断下肢浅静脉曲张的金标准，尤其是在先天性下肢静脉畸形、复杂交通静脉、深静脉功能不全、髂静脉卡压或狭窄等特殊情况下，下肢静脉造影在直观性、准确性及一期处理能力方面具有更好的优势[1]。但下肢静脉造影对影像设备的要求较高，而且属于有创性检查，再加上辐射暴露及造影剂过敏等方面的顾虑，目前，在临床上（尤其是中小型医院）并没有作为下肢静脉曲张诊疗的必须手段开展。CT静脉成像和磁共振静脉成像可以在短时间内客观地显示浅静脉和深静脉的全部范围，并呈现全部解剖结构，包括小的穿支静脉和盆腔深部静脉系统，然而它们侧重的是形态学检查而不是血流动力学检查，因此，这种方式不能单独用于静脉曲张患者的检查[12-13]。因此，就鉴别逆流性及阻塞性下肢静脉曲张而言，下肢静脉造影检查的优势显著，然而其局限性也表明了对每例下肢静脉曲张患者均行下肢静脉造影检查并不现实。

本研究的111条患肢中，原发性下肢静脉曲张的患者比例为31.5%，原发性深静脉瓣膜关闭不全的患者比例为45.9%，髂静脉压迫综合征的患者比例为6.3%，深静脉血栓形成后综合征的患者比例为16.2%，此结果与国内多项研究结果相近[14-16]。这充分说明了本研究结果的准确性，也从侧面反映了下肢静脉造影检查的稳定性。在检查过程中，本研究发现下肢静脉造影检查在下肢静脉曲张患者中的应用具有以下独特优势：（1）下肢静脉造影检查不受患者皮肤状况、肥胖情况、肠道积气的影响，能够从不同角度观察血管形态，而且图像清晰；（2）下肢静脉造影检查全面，检查结果的准确度高，据文献报道，即使术前进行了彻底的血管超声检查，但下肢静脉曲张在术后2年后的复发率仍然为15%～35%[17-18]，导致复发最重要的一个原因在于部分病变部位未被检出而导致初次手术的不完全[19-20]；下肢浅静脉系统存在着显著的解剖变异，约1/3患者下肢存在两条相互伴行的大隐静脉，而穿通静脉的变异则更为普遍[21]；（3）与血管彩色多普勒超声检查相比，下肢静脉造影检查还具有对操作者的经验依赖少、耗时少的优点。

本研究中，CEAP分级、凹陷性水肿情况、凝血酶原时间3项指标是阻塞性下肢静脉曲张发生的预测因素。首先，CEAP分级为C4级及以上的下肢静脉曲张患者较CEAP分级为C3级及以下的下肢静脉曲张患者更倾向于诊断为阻塞性下肢静脉曲张。CEAP静脉分级系统根据临床表现的不同将下肢静脉曲张分为C0～C6级，其中C0级属于无明显异常的下肢静脉，C1～C3级属于早期的下肢静脉曲张，C4～C6级属于晚期下肢静脉曲张。下肢静脉曲张患者的症状越严重，存在深静脉阻塞的可能性越大。分析原因可能与以下两个方面有关：（1）下肢深静脉是下肢血液回流的最终通道，与侧支丰富的浅静脉相比，深静脉一旦阻塞或狭窄，将大范围影响下肢的正常血流，进而导致更加严重的临床表现；（2）许多针对下肢静脉曲张本身的治疗方式，如促回流药物、压力治疗、硬化剂、大隐静脉高位结扎联合剥脱术、静脉闭合术等，其主要原理在于促进下肢血液回流及阻断异常的血液反流，对反流性下肢静脉曲张患者有效，但没有从根本上解除阻塞性下肢静脉曲张的发生原因，这可能导致阻塞性下肢静脉曲张患者更容易发展到晚期。其次，有凹陷性水肿、凝血酶原时间异常的患者较无凹陷性水肿、凝血酶原时间正常的患者更倾向于被诊断为阻塞性下肢静脉曲张。凹陷性水肿是因为体液渗出后积聚在皮下组织间隙，指压之后有局部皮肤凹陷，临床上常见于心功能不全、肾炎、肾病综合征、晚期肝病、全身营养不良及低蛋白血症的患者，下肢静脉曲张患者出现凹陷性水肿通常预示着下肢血液回流不畅，应高度怀疑下肢深静脉血栓形成的可能。凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，凝血酶原时间异常的患者应当警惕血栓形成的风险。从本研究可以看出深静脉血栓形成后综合征是阻塞性下肢静脉曲张发生的最常见原因，其次是髂静脉压迫综合征，但有研究表明当髂静脉狭窄程度≥50%时，血栓形成的风险将增加，而且压迫程度越重，血栓形成的风险也越大[22-23]。因此，当下肢静脉曲张患者出现凹陷性水肿或凝血酶原时间异常时，应考虑到血栓形成的相关风险，进而考虑到阻塞性下肢静脉曲张发生的可能。

本研究根据以上相关因素建立了阻塞性下肢静脉曲张的诊断预测模型，并通过校准曲线及交叉检验进一步证明了模型的可靠性，以此为临床提供参考。但是，本研究也存在一定的局限性：（1）样本量较少，而且是单中心回顾性研究，仍有待多中心大样本研究进一步论证；（2）本研究属于横断面研究，没有将患者的随访数据纳入分析，后续将进一步研究下肢静脉造影检查对不同下肢静脉曲张患者治疗效果及术后复发的影响。

综上所述，下肢静脉造影检查是下肢静脉曲张诊断的金标准，对下肢静脉曲张严重程度、累及部位、病变性质等问题的判断，以及相关疾病的鉴别、治疗方式的选择等方面具有指导意义。推荐下肢静脉曲张C4级及以上、合并凹陷性水肿及凝血酶原时间异常的患者术前行下肢静脉造影检查，从而排除阻塞性下肢静脉曲张发生的可能。