吸烟和饮酒的协同作用与恶性肿瘤发生风险的研究进展

冯小双 王泽洲 郑莹

摘 要 我国新发恶性肿瘤病例超过456万，占全球癌症总发病例数的23%，疾病负担严重。吸烟和饮酒是恶性肿瘤明確的重要危险因素，本文通过全面描述吸烟和饮酒对恶性肿瘤发病风险交互作用的近期文献报道，概述吸烟和饮酒对各类恶性肿瘤发病风险的增加存在协同作用，重点总结了针对头颈部恶性肿瘤和食管鳞癌的研究结果，提示戒烟和戒酒有助于降低两类癌症的风险，该领域的研究进展为烟草和酒精这两类常见恶性肿瘤危险因素的预防和控制提供进一步的科学证据。

关键词 肿瘤；吸烟；饮酒

中图分类号：R73 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）06-0007-04

引用本文 冯小双， 王泽洲， 郑莹. 吸烟和饮酒的协同作用与恶性肿瘤发生风险的研究进展[J]. 上海医药， 2022， 43（6）： 7-10， 44.

Review of the synergistic effects of smoking and drinking consumption on the risk of malignant tumors

FENG Xiaoshuang， WANG Zezhou， ZHENG Ying（Department of Cancer Prevention of Cancer Hospital of Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT There are more than 4.56 million new cases of malignant tumors in our country， accounting for 23% of the total number of cases of malignant tumors in the world， and the burden of disease is serious. Smoking and drinking have been identified as the most important risk factors of malignant tumors. This article comprehensively describes recent literature reports on the interaction between smoking and drinking on the risk of malignant tumors， overviews that smoking and drinking have synergistic effects on the increased risk of various malignant tumors， focuses on the results of studies on malignant tumors of the head and neck and esophageal squamous cell carcinoma， and suggests that quitting smoking and alcohol can help reduce the risk of two types of malignant tumors， and the research progress in this field provides further scientific evidence for the prevention and control of two common and important risk factors of malignant tumors， tobacco and alcohol.

KEY WORDS tumour； smoking； drinking

随着社会人口老龄化的加剧和生活方式改变，恶性肿瘤疾病负担逐年加重，已严重危害人类健康。据世界卫生组织对全球183个国家和地区的估计，70岁以下人群死因中，恶性肿瘤在全球57个国家和地区中排名第一位，在55个国家和地区中排名第二位[1]。最新数据显示，2020年全球范围内新发恶性肿瘤病例近2千万，死亡1千万，而我国新发恶性肿瘤病例超过456万，占全球癌症总发病例数的23%；恶性肿瘤死亡病例约为300万，占全球的30%，5年现患恶性肿瘤人口近千万，疾病负担日益严峻[2]。

恶性肿瘤危险因素众多，我国常见恶性肿瘤相关的致癌风险因素已识别出包括行为、饮食、代谢、环境和感染因素五大类的23种可预防的致癌因素。其中吸烟是最明确的一个危险因素，尤其是男性，31个省市自治区男性风险最高的第一位的都是吸烟，饮酒则位居第四位[3]。大量研究证明吸烟对恶性肿瘤有危害作用，我国于2012年发布《中国吸烟危害健康报告》，汇总全球及我国研究证据，明确烟草烟雾含有69种已知的致癌物，可最终导致细胞癌变和恶性肿瘤的发生，增加肺癌、鼻咽癌、喉癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌、急性白血病等恶性肿瘤的发病或死亡风险[4]。Bagnardi等[5]汇总了全球572项研究进行荟萃分析，发现与不饮酒者相比，饮酒会增加口腔癌、食管鳞癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、喉癌、女性乳腺癌和前列腺癌的发病风险，尤其是对于食管鳞癌，即使轻度饮酒也会增加26%的发病风险。

吸烟和饮酒是造成我国伤残调整寿命年（disabilityadjusted life year，DALYs）的前十位风险因素[6]。有研究者基于国际多中心脑影像数据库发现，吸烟者对脑惩罚功能的敏感性降低，而饮酒者对脑奖赏功能的敏感性升高，提供了吸烟和饮酒人群对尼古丁和酒精的依赖机制[7]。此外，有调查显示吸烟和饮酒两种行为常相互伴随，吸烟者的饮酒量和频率都显著高于非吸烟者[8]。因此，吸烟和饮酒对疾病的危害可能不是绝对的独立作用，尤其是针对恶性肿瘤这一发病机制复杂的疾病，存在潜在的交互作用。

本文概述吸烟和饮酒对恶性肿瘤风险的交互作用，为烟草和酒精这两类常见且重要的恶性肿瘤危险因素的预防和控制提供进一步的科学证据。

1.1 对总体恶性肿瘤发生风险的交互作用

2019年，加拿大研究者基于Alberta’s Tomorrow Project（ATP）前瞻性研究的26 607人，开展了长达13年的随访之后发现，与不饮酒不吸烟者相比，吸烟大于20包/年伴随每天饮酒13.6 g以上男性总体恶性肿瘤发病风险增加51%（95% CI：1.09～2.11），女性则增加80%（95% CI：1.34～2.43），吸烟和饮酒存在显著的协同作用，分部位来看，对于结肠癌和前列腺癌也有相似的相加交互作用[9]。同时期，Heberg等[10]基于16 106例丹麦护士构建的前瞻性队列随访23年数据，进一步证明了吸烟和饮酒联合作用会加重女性的癌症发病风险，与轻度饮酒但不吸烟者相比，轻度饮酒但吸烟者的恶性肿瘤发病风险增加22%（95% CI：1.13～1.33），在此基礎上，改变饮酒状态为中重度饮酒，则恶性肿瘤发病风险增加40%（95% CI：1.30～1.51）；进一步的，与中度饮酒但不吸烟者相比，中度饮酒且吸烟者的恶性肿瘤发病风险增加26%（95% CI：1.18～1.35），改变饮酒状态为重度饮酒，则风险升高至49%（95% CI：1.36～1.63），这一协同效应在吸烟高相关癌症和酒精高相关癌症中都体现的十分明显。最新的一项基于荷兰12万人随访20年的队列研究表明，重度饮酒和吸烟的原发部位不明癌症发病风险是轻度吸烟和饮酒人群发病风险的3倍以上，存在显著的相加交互作用[11]。

1.2 对头颈部恶性肿瘤（除外甲状腺和鼻咽癌）发生风险的交互作用

大量研究表明，吸烟和饮酒对头颈部恶性肿瘤的影响高于其他部位，是其高致病危险因素[12-13]。早在20世纪80年代，国际上就开展了关于吸烟、饮酒对头颈部恶性肿瘤交互作用的研究，包括口腔癌、喉癌、下咽癌、口咽癌等。1982年，哈佛大学的研究者基于病例对照研究设计，初步发现重度饮酒联合吸烟的喉癌发病风险是轻度饮酒联合吸烟者的18.5倍[14]。进一步扩大样本量，研究者在欧洲527例病例和1 297例对照中发现，重度饮酒联合吸烟的喉癌风险是饮酒不吸烟者的177倍之高，两者之间的交互作用不是简单的相加协同，而是显著的相乘交互作用[15]，并且存在着剂量反应关系[16]。另一项法国的研究表明，在对喉癌和下咽癌的发生风险中，即使戒烟者，仍然与重度饮酒存在着协同作用[17]。2019年，一项基于我国8个省份的多中心大规模病例对照研究揭示了吸烟和饮酒对于头颈部恶性肿瘤总体及分部位的发病风险影响，与不吸烟饮酒者相比，吸烟饮酒者的总体头颈部肿瘤风险的OR值为4.12（95% CI：2.92～5.80），其中对于口咽癌的风险影响最高，OR值为26.90（5.43～133.24）[18]。

病例对照研究存在对照选择及回忆偏移等局限性，随后同样在欧洲开展的12万人前瞻性队列研究在随访17年后，验证了吸烟和饮酒对头颈部肿瘤（口腔癌、口咽癌和喉癌）发病风险的相乘交互作用，但作用效应与病例对照研究结论相比有所降低，与不吸烟饮酒者相比，不吸烟但饮酒30 g以上人群的头颈部恶性肿瘤发病风险增加了近2倍（RR：2.97，95% CI：0.78～11.40），不饮酒但每天吸烟20次以上人群的头颈部恶性肿瘤发病风险增加了2.8倍（RR：3.81，95% CI：1.71～8.51），而每天吸烟20次以上并且饮酒30 g以上人群的头颈部恶性肿瘤发病风险则陡然增加至8.28倍（95% CI：3.98～17.22）[19]。亚洲人群中的前瞻性队列证据则有限，基于印度65 553名男性队列研究仅在喉癌中发现了吸烟与饮酒的交互作用，在下咽癌中则未得到类似结果[20]。

1.3 对食管癌发生风险的交互作用

吸烟和饮酒的协同作用在不同人群中差异较大，来自于美国的研究发现，虽然同时暴露于重度吸烟（≥1包/d）和饮酒（≥85 g/周）大大增加食管鳞癌的发病风险，但是在非裔人群中体现的更为明显，与轻度吸烟和饮酒者相比，RR值可达149.2，白种人中RR值为35.4[21]。南美地区的一项多中心研究也显示，协同作用在男性中的作用高于女性[22]。亚洲作为全球范围内的食管癌高发地区，自20世纪90年代开始研究吸烟和饮酒对于食管癌发病风险的协同作用。2014年，一项纳入了我国3项研究和亚洲其他两个国家研究的荟萃分析结果表明，吸烟和饮酒对食管鳞癌风险增加的单独效应在20%～30%，但是两者联合作用后食管鳞癌的发病风险会增加2.28倍，协同效应值（synergy factor，SF）为1.85[23]。我国最新的一项研究为在江苏农村地区开展的以人群为基础的病例对照研究，纳入近3 000例食管癌患者和8 019例对照者，发现吸烟大于30包/年或经常饮酒单独作用于食管癌时，相对风险值为1.2～1.5，但是两者联合之后食管癌发病风险是不吸烟和饮酒者的2.72倍，SF为1.54[24]。同年，日本基于16万男性队列进行随访，再一次确认了吸烟和饮酒对食管癌发病风险的增加有协同作用，SF为2.01[25]。

鉴于吸烟和饮酒对恶性肿瘤发病风险的协同作用，尤其是头颈部肿瘤和食管癌，研究者们开展了一系列戒烟、戒酒以降低癌症风险的研究。国际头颈部癌症流行病学联盟[International Head and Neck Cancer Epidemiology（INHANCE）Consortium]基于全球数据得出，相较于吸烟和饮酒者，戒烟和戒酒1～4年则头颈部恶性肿瘤发病风险降低26%（95% CI：0.47～1.17），戒烟和戒酒5～19年则风险降低接近60%（95% CI： 0.27～0.68），戒烟和戒酒20年以上则风险降低75%（95% CI：0.13～0.48），而单独戒酒20年以上的研究对象风险降低值为50%[26]，提示了同时戒烟与戒酒的重要性。

世界卫生组织于2005年制定了《世卫组织烟草控制框架公约》，覆盖全世界90%以上的人口，并于2008年提出MPOWER六项措施：（1）监测烟草使用与预防政策；（2）保护人们免受吸烟危害；（3）提供戒烟帮助；（4）警示烟草危害；（5）禁止烟草广告、促销和赞助；（6）提高烟税。针对这六项措施对全球进行控烟监测，并进行烟草使用估计。我国针对控烟做出了长期的努力，1987年，国务院颁布了公共场所卫生管理条例，1991年卫生部发布了该条例的实施细则，在细则中，对有些公共场所，规定禁止吸烟。截止目前，全国已有北京、上海、深圳、青岛、兰州、长春、西安、武汉、秦皇岛、张家口等20多个城市对控烟成功立法，并且初显成效。2018年中国成人烟草调查结果显示，我国15岁及以上人群吸烟率为26.6%，其中男性为50.5%，女性为2.1%，相较于2010年呈现下降趋势[27]，据世界卫生组织预测，2025年我国男性吸烟率将比2000年降低15%，女性则降低36%[28]。

中国酒文化源远流长，超过半数男性和15%的女性有飲酒习惯，据调查和估计，2016年我国15岁及以上人群的人均酒精消费量为7.2升，其中白酒等烈酒所占比例为67%，啤酒为30%[29]。2017年我国饮酒致死的人数达到67.03万，是1990年的1.82倍，饮酒所占15～69岁人群死亡归因百分比增长了44%，饮酒所致死亡数量和死亡归因百分比均在不断上升[30]。我国目前限制有害饮酒的策略中，包括“醉驾入刑”和限制酒类广告花费比例等措施，但与周边国家及部分发达国家相比，有待进一步的完善。

我国男性的吸烟率和饮酒率居高不下，加重了我国恶性肿瘤，尤其是食管癌和头颈部恶性肿瘤的疾病负担。有必要针对性的开展教育科普和戒烟戒酒等一级预防措施和食管癌内镜筛查等二级预防手段，综合降低恶性肿瘤的发生和提高早诊早治率，延长生存。

（1）吸烟和饮酒如何通过协同作用影响恶性肿瘤肿瘤发生发展的生物学机制。尽管目前对吸烟和饮酒协同作用对恶性肿瘤发病风险，尤其是头颈部肿瘤和食管癌的人群流行病学证据已经足够一致和强到进行推荐，但是这些协同作用的生物学机制仍未被清晰地阐明。

（2）我国尚缺乏吸烟和饮酒对各部位恶性肿瘤发病风险的大规模前瞻性队列研究证据。此类证据的累积可以提供我国人群吸烟饮酒共同作用所致疾病负担值，为精准防控提供理论依据。如基于我国死因监测和中国慢性病及其危险因素监测数据的研究提示，饮酒可导致我国8.82万人的肝癌死亡和4.87万人的食管癌死亡，若能避免饮酒，我国居民的期望寿命将增长0.43岁，西部地区甚至将增加0.52岁[31]，基于此实施控酒措施，将为《“健康中国2030”规划纲要》中提到的2030年我国人均预期寿命较目前再增加约3岁的目标提供助力。

（3）同时戒烟与戒酒的干预对恶性肿瘤风险的影响。目前我国尚无此类干预性随机对照试验研究，不能明确同时戒烟与戒酒对人群及个体的健康收益。同时，恶性肿瘤患者是否可以通过联合戒烟、戒酒降低死亡风险，更大程度的提高生存，也有待进一步的研究。

（4）吸烟、饮酒与其他因素的协同作用。有研究显示，同时吸烟、饮酒与嚼食槟榔三者联合对头颈部恶性肿瘤的发生存在显著的协同作用，对比三者暴露均无研究对象，三者联合的头颈部恶性肿瘤发病风险增加了20～40倍[18，32]；饮用热茶-吸烟-饮酒三者联合将增加5倍的食管癌发病风险[33]。因此，有必要进一步探索吸烟饮酒与其他危险因素的联合作用，并开展针对多种危险因素同时暴露高危人群的预防和干预措施，进一步降低恶性肿瘤发病风险，提高人群健康水平。

吸烟和饮酒是两大重要的癌症危险因素，由于吸烟和饮酒对恶性肿瘤发病风险的增加存在协同作用，特别是头颈部恶性肿瘤和食管鳞癌，提示戒烟和戒酒有助于降低两类癌症的风险。这两大危险因素常常是共存的，往往可以一同采取人群防治措施。中国人群两大危险因素流行较为广泛，为了顺利实施重点癌症防控措施，仍需要提供更多研究证据。

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