氨甲环酸联合1064nm 调Q 激光治疗黄褐斑有效性及安全性分析

陈 黎，陈彩凤，彭迎霞

（福建医科大学省立临床医学院/福建省立医院皮肤科，福建 福州，350001）

黄褐斑是一种慢性，获得性面部色素增加性皮肤病，临床表现为对称分布于面颊，前额及下颌，深浅不一，边界不清的淡褐色或深褐色斑片，亚洲育龄期女性发病率高达30%［1］，其发病机制较为复杂，临床分期分为活动期和稳定期［2］，根据皮损部位分为面中部型，颧骨型及下颌型；根据色素所在位置分为表皮型（表皮色素增多）和混合型（表皮色素增多+真皮浅层嗜黑素细胞）［3-4］。目前临床治疗方法较多，除传统的口服氨甲环酸，外用氢醌乳膏等，近年来化学剥脱，光电治疗如调Q激光，点阵激光，皮秒激光及强脉冲光等也逐渐应用于黄褐斑的治疗，取得了不同程度的疗效，其中1064nm调Q激光通过选择性光热作用破坏黑素小体和黑素颗粒，并避免黑素细胞损伤［5］，被认为可用于稳定期皮损的治疗。为了研究联合疗法对稳定期黄褐斑的疗效，我科于2019.6～2020.8采用氨甲环酸（Tranexamic acid,TXA）联合1064nm调Q激光治疗黄褐斑，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月至2020年8月就诊于我科门诊的黄褐斑患者共92例，均为女性，年龄23～56岁，平均45.64±3.72岁，病程3个月～25年，平均4.76±2.35年。入选标准：①所有患者具有典型临床表现，符合《中国黄褐斑治疗专家共识》中的诊断标准[6]，分型为颧骨型，病情处于稳定期，知情同意并能配合治疗及随访；②无其他色素异常疾病；③自愿参与；④治疗前6个月内未接受其他治疗。排除标准：①其他原因引起的色素沉着；②无法严格防晒者；③合并精神障碍者；④有血栓史，凝血功能异常或处于抗凝药物使用期者；⑤处于妊娠期或哺乳期者；⑥光过敏或相关药物过敏者；⑦合并自身免疫性疾病或其他系统疾病者。本研究得到了笔者医院伦理委员会批准。将92例患者根据治疗方法分为2组，治疗组48例，对照组44例。两组患者的年龄，临床表现，病情严重程度及病程等一般资料具有可比性，无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

治疗前对所有患者予以宣教，治疗全程需做好防晒和保湿。治疗组患者予1064nm调Q激光治疗（Medlite C6，美国赛诺秀公司），参数：波长1064nm，频率10Hz，光斑直径6mm或8mm，能量密度1.8～2.8J/cm2，根据患者年龄、肤色深浅、色斑等因素选择适合的治疗参数，扫描皮损至出现轻微红斑为治疗终点，每个月1次，共4次，治疗结束后予赛诺秀Elite冷风机（冷风温度为4～5℃）吹风1～2分钟，以减轻局部组织肿胀，缓解灼热感与痛感，术后注意保湿及防晒，同时口服TXA（商品名妥塞敏，第一三共株式会社，国药准字H20100674）250mg/次，每日2次，连续4个月，经期停用。对照组患者单独予以TXA口服，每次250mg,每日2次，连续4个月，经期停用。两组患者的治疗终点均为MASI改善或皮损消退≥75%，若达到则停止治疗。

1.3 观察指标及判定标准

分别于治疗前与治疗16周后，采用黄褐斑面积和严重指数（MASI）评估皮损严重程度，得分与严重程度呈正比；判定标准：临床治愈：MASI改善≥75%；显效：MASI改善50%～75%；好转：MASI改善 25%～50%；无效：MASI改善＜25%。有效率=（临床治愈+显效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗前后MASI 评分比较

治疗前，两组MASI评分比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组MASI得分均较同组治疗前显著下降（P＜0.05），治疗组MASI评分平均下降61.64%，对照组MASI评分平均下降49.79%，治疗组MASI评分降低值大于对照组，且具有显著统计学差异（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后MASI 评分比较（ ）

表1 两组治疗前后MASI 评分比较（ ）

注：*与同组治疗前比较，p＜0.05

组别 时间 MASI（分）治疗组（n=48）治疗前 9.28±2.82治疗后 3.68±0.54*治疗后降低值 5.72±1.67对照组（n=44）治疗前 9.54±2.16治疗后 4.76±1.35*治疗后降低值 4.75±0.72

2.2 两组疗效比较

治疗后，两组有效率比较具有显著统计学差异（P＜0.05），见表2。治疗组典型病例见图1。

图1 治疗组患者治疗前后对比（女性，45 岁）

表2 两组临床疗效比较

2.3 不良反应

治疗组有2例患者第一次激光治疗后出现面部轻微红肿，灼痛，紧绷感，冷风机冷吹2分钟后未完全缓解，予类人胶原蛋白敷料（可复美，陕西巨子生物科技有限公司）敷贴15分钟后症状消失，后续治疗延长冷风时间，无类似症状出现，另有2例治疗过程中出现恶心，月经量减少；对照组有3例出现恶心。两组不良反应发生率比较无显著差异（χ2=3.028，P＞0.05）。

2.4 随访及复发情况比较

治疗后1年随访，治疗组复发5例（10.42%），对照组复发4例（9.09%），两组比较无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

黄褐斑是一种临床常见的获得性色素增加性疾病，斑片多呈褐色或淡褐色，分布于额、眉、脸颊等部位，界限不规则，多见于中青年女性人群，皮损部位多为面部，严重影响患者外观[7-8]，其发生有一定程度种族差异，拉丁裔、西班牙裔及皮肤Fitzpatrick分型为Ⅲ～V型的亚裔发病率普遍较高[8]，且具有遗传易感性，约40%患者有家族史，容易出现治疗抵抗，病程迁延反复[9]。其影响美观的同时，还容易对患者心理造成一定伤害，生活质量研究显示黄褐斑对情绪、正常社交及日常生活均有严重负面影响[10]。黄褐斑的发病机制较为复杂，日光照射，性激素水平，黑素合成增加，血管增生[11]，炎症反应，皮肤屏障受损等均参与了发病过程，另外，睡眠障碍，使用劣质化妆品，热辐射[12]等也可诱发或加重黄褐斑。

黄褐斑的治疗目标为色斑变淡或恢复正常，面积缩小或消失，减少复发。治疗原则为减少黑素生成，抗炎，抑制血管增生，修复皮肤屏障，抗光老化。目前黄褐斑的治疗方法主要包括：基础护理、系统药物、外用药物、激光治疗、化学剥脱及中医中药等，常用外用药物有氢醌乳膏，壬二酸或维A酸类乳膏，系统药物有TXA，维生素C，维生素E，谷胱甘肽等，但均存在疗效不佳，复发率高等问题。近年来，光电手段越来越被重视并应用于黄褐斑的治疗，如Q开关激光，皮秒激光，强脉冲光，点阵激光，LED光调作用等。目前已有多项研究指出，在治疗黄褐斑的光电方法中，大光斑低能量模式的Q开关1064nm Nd:YAG激光应用最多[13]，调Q激光治疗黄褐斑的机理为：利用选择性光热作用对色素组织的黑色素颗粒进行爆破，使色素颗粒粉碎变细，从而有利于被自身巨噬细胞吞噬并排出体外，达到治疗黄褐斑的目的，其脉冲时间短于皮肤组织热弛豫时间，因此在治疗的同时不破坏周围正常组织及黑素细胞，保持自身完好，避免了对黑素细胞的激惹，从而降低激光治疗的副作用，提高治疗效果[14-15]。使用大光斑，长波长（1064nm）激光，即使比较低的能量也能穿透表皮到达真皮，既可以作用于表皮的黑素小体，也可以作用于真皮的噬黑素细胞。有研究分析表明，大光斑低能量调Q开关1064nm Nd:YAG激光目前可能是治疗黄褐斑疗效最佳的激光，尤其对于深肤色患者[16]，但也存在不少不良反应，例如色素颜色加深、色素减退，病情复发等[17]。众多临床研究表明，光电联合外用药物、系统药物、中医中药及化学剥脱术等方法治疗黄褐斑均取得了较好的疗效，证实了联合治疗的疗效优于单一治疗[18]。TXA是临床常用的抗凝药物之一，其通过抑制纤溶酶/纤溶酶原途径，竞争性抑制酪氨酸酶，减少黑素合成，并抑制血管的增生，从而减轻色斑，减少血管数量[19]。此外，肥大细胞亦被认为参与了黄褐斑的发病过程，而TXA可以降低肥大细胞的活性[20]。因此，TXA被认为是临床治疗黄褐斑的一线口服药物。

本研究旨在选用TXA联合调Q开关1064nm激光，通过观察比较治疗前后临床疗效及MASI评分变化情况，评价TXA联合调Q激光治疗黄褐斑的疗效及安全性。本研究中，采用口服TXA联合低能量调Q开关1064nm激光为治疗组，光斑直径6mm或8mm，频率10Hz，能量密度1.8～2.8J/cm2，每个月1次，共4次，经过4次治疗后MASI评分平均下降61.64%，治愈率为14.58%，显效率为37.50%，有效率为52.08%。韩国Choi等［21］使用调Q开关1064nm激光（光斑8 mm，频率10Hz，能量1.2～2.0J/cm2）治疗40名黄褐斑患者，每周治疗1次，共10次，对疗效和安全性进行了评价，治疗结束后MASI评分下降了54.23%。本研究中治疗组的MASI评分平均下降较多，可能与采用联合治疗有关。Sim等［22］也使用大光斑低能量Q开关Nd:YAG激光治疗50名亚洲黄褐斑患者，经过15个疗程的治疗后对疗效和安全性进行了评估，患者的色素沉着水平改善率为50%～74%。本研究中对照组单独采用TXA口服治疗16周，治愈率为6.82%，显效率为31.82%，有效率为38.64%，治疗组的有效率及治愈率均高于对照组，且具有统计学差异（P＜0.05）。范向华等［23］的研究中，低能量调Q 1064nm激光联合TXA治疗黄褐斑（激光治疗每周1次，连续10周，光斑6～8mm,能量2～3.3J/cm2，频率10Hz，TXA口服，250mg/次，每日2次，连续10周）的有效率73.33%，单独TXA口服的有效率为56.67%，均高于本研究，可能与激光治疗次数较多及疗效评价标准的差异有关。有研究提到TXA疗效与剂量大小不成正相关，而显效率会随疗程的延长而显著提高［24］，但目前仍没有大样本的研究证实。本研究中治疗组所有患者均可耐受低能量调Q激光治疗，有2例在首次治疗结束后出现轻微肿胀和灼热感，冷风机冷吹未完全缓解，予类人胶原蛋白敷料敷贴15分钟后症状消失，后续三次治疗结束后延长冷风时间，无类似症状出现，有2例患者治疗过程中出现恶心，月经量减少，症状轻微可耐受，疗程结束后症状逐渐消失。对照组有3例患者治疗中出现恶心，可耐受，其余未出现明显不良反应。两组患者中出现的恶心及月经量减少和TXA的不良反应相关。治疗后1年随访，治疗组和对照组均有复发，两组复发率比较无显著统计学差异，可能与本研究样本较小相关。

黄褐斑皮损处的色素较活跃，采用激光治疗时如果选择能量过高可能会激惹黑素细胞，使原有症状加重，还可能会导致新的黄褐斑发生，发生此症状后恢复时间可能需要3～6个月甚至更长，这对于患者很难接受，如果选择的能量过低，则达不到理想的治疗效果[25]，因此治疗过程中需根据患者具体情况及皮肤耐受及时调整治疗参数[26],起始能量不宜过高，治疗强度宜温和，皮肤出现轻微红斑反应即为治疗终点，治疗间隔不宜过短，一般每2-4周1次，连续治疗6-10次。治疗时应选择大光斑（6-10mm），低能量(＜3J/cm2)，从而保证能量均匀分布且脉宽平稳，还能有效避免中央激光峰能量过高所导致的皮肤损伤，实现疗效显著，安全性高[27]。但反复，单一的光电治疗容易导致色素沉着，色素减退或脱失以及复发等，因此黄褐斑诊疗专家共识不推荐把光电治疗作为临床长期维持方法[6]，连续治疗次数不超过15次，间隔1年后可考虑重启治疗。随着对黄褐斑发病机制研究的不断深入及科技的不断进步，出现了越来越多的新的治疗方法，如超皮秒激光联合微针，调Q激光联合化学剥脱，调Q激光联合PRP，强脉冲光联合调Q激光，以及2940nm Er:YAG激光联合1064nm 调Q激光等，尽管这些联合治疗的疗效均优于单一治疗，但黄褐斑的治疗仍面临较大挑战，还需要更多大样本的临床对照研究来选择最佳治疗方案。

综上所述，口服TXA联合1064nm调Q激光治疗黄褐斑的疗效优于单纯口服TXA，且不良反应少，患者依从性高，值得临床推广，治疗前须告知患者防晒及皮肤屏障修复对于治疗的重要性，治疗过程中应根据患者的皮肤及皮损类型，选择合适的治疗参数，达到个体化的治疗，从而提高疗效，降低不良反应。