基于CiteSpace 知识图谱的小金制剂研究热点与趋势分析*

苏泰安 ，黄玉普 ，吴大章 ，，王 森 ，姜 岚

（1. 太极集团重庆桐君阁药厂有限公司，重庆 401366； 2. 遵义医科大学，贵州 遵义 563003；3. 四川省第二中医医院，四川 成都 610031）

小金制剂源于中医经典名方小金丹，有丸剂、胶囊剂、片剂等多种剂型，由麝香、枫香脂、木鳖子、草乌、地龙、乳香、没药、当归、五灵脂、墨炭10味中药组方，具有散结消肿、祛瘀止痛功效，主要用于痰气凝滞所致瘰疬、瘿瘤、乳岩、乳癖等［1］。随着小金制剂的临床应用越来越广泛，有关临床疗效、药剂学、药物经济学等研究［2-12］增多，但尚无相关文献计量学统计报道。CiteSpace 软件是一款多元、分时、动态的引文可视化分析软件，适用于计量和科学文献数据信息的分析。本研究中运用CiteSpace软件，以可视化手段分析并总结了小金制剂相关研究的现状、发展趋势、前沿及热点，为其后续研究、开发及临床应用提供参考［13-14］。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

采用计算机检索中国知网（CNKI），选择医药卫生科技学科领域，检索时段设置为自建库起至2021年4月，以“小金片”“小金胶囊”“小金丹”“小金丸”“小金制剂”为主题词进行检索。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：以小金制剂为主题的期刊论文。

排除标准：重复发表；报纸；会议；消息；摘要。

1.3 研究方法

将筛选后的纳入文献以Refworks 格式导出，导入CiteSpace 5.0.R1 软件，并用自带格式转换功能转换为“download_X.txt”格式后进行分析。软件功能与参数设置：时间分区设置为1957 年至2021 年；主题词默认全选；节点类型为作者、机构和关键词，时间切片分别设为1，1，2年；每个切片阈值TopN设为50；图谱修剪算法采用 Pathfinder，其中，Pruning sliced networks 和 Pruning the merged network 为网络辅助裁剪策略，简化网络，使图谱更清晰。

1.4 数据可视化

根据各参数设置，从发文趋势，作者、机构合作网络，关键词共现、聚类及突现等方面分析纳入文献，绘制小金制剂研究进展的知识图谱，并分析图谱信息。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出文献738篇，通过筛选，最终纳入395篇。

2.2 发文趋势

小金制剂相关文献首次出现于1957 年，1957 年至1983年是小金制剂研究的起始时期，年发文量不足5篇；1984 年至2015 年的年发文量呈波动性增长；2016 年至2020年是发文量的快速增长期，整体年发文量是1957年至 1983 年的 7.70 倍；2021 年 1 月至 4 月发文量为 2 篇。详见图1。

图1 发文量年度趋势图Fig.1 Annual trend map of the number of literature published

2.3 作者合作网络分析

纳入的395 篇文献中，共包含作者667 人。其中，肖飞发文量最高（11 篇），发文量不少于3 篇的高产作者31 人（4.65%），发文量2 篇的作者69 人（10.34%）。详见表1。

表1 发文量不少于3篇的作者Tab.1 Authors with no less than three literature

由图 2 可知，获得节点 667 个，连线 852 条，图谱密度为0.003 8。由图3 可知，发文量不少于3 篇的作者合作网络图谱较分散。31 位高产作者形成4 个研究团队，不同团队间合作较少，但团队内合作紧密。以肖飞、裴学军、赵刚等为核心的团队规模最大，之间的连线均较粗，合作次数较多，研究内容广泛，涉及临床疗效、药物经济学、含量测定等，但主要研究方向为药物经济学和治疗乳腺增生的疗效；以韩丽、张定堃、许润春等为核心的团队的发文量次之，主要进行含量测定、化学成分识别、化学指纹图谱、制剂质量评价等药剂学研究；以谢佐福、陈玲等为核心的团队主要研究药物对肝癌细胞生长的影响等；刘建军、任意、康国强团队主要研究小金胶囊治疗甲状腺疾病的临床疗效。另外，图谱中散在的节点提示，部分研究者独立进行研究或两两合作进行研究。

图2 作者合作网络图谱Fig.2 Cooperation network map of authors

图3 发文量不少于3篇的作者合作网络图谱Fig.3 Cooperation network map of authors with no less than three literature

2.4 机构合作网络分析

纳入文献涉及研究机构385家，发文量不少于10篇的有2 家（0.52%），3～10 篇的有18 家（4.68%），3 篇以下的有365 家（94.81%），其中发文量最高的是健民药业集团（17篇）。发文量不少于3篇的机构见表2。

表2 发文量不少于3篇的机构Tab.2 Institutions with no less than three literature

由图 4 可知，获得节点 385 个，连线 200 条，图谱密度为0.002 7，表明机构间合作不紧密。发文量不少于3篇的机构合作网络图谱见图5，各发文机构不同地域间有一定合作，如健民药业集团、北京中医药大学、暨南大学、湖北中医药大学间存在合作。

图4 机构合作网络图谱Fig.4 Cooperation network map of institutions

图5 发文量不少于3篇的机构合作网络图谱Fig.5 Cooperation network map of institutions with no less than three literature

2.5 关键词可视化分析

关键词共现分析：由图6 可知，获得节点504 个，连线1 139 条，网络密度为0.009 0。共得到504 个关键词，出现频次不少于10 次的关键词有12 个，其中小金丸出现频次最高（155 次），除小金丹、小金胶囊、小金片等高频关键词外，主要与治疗甲状腺和乳腺增生疾病相关，如“乳腺增生”“结节性甲状腺肿”等；涉及药物分析方面，如“气相色谱法”“高效液相色谱法”“主成分分析法”等。详见表3。计算小金制剂研究领域关键词中介中心性，得到14 个高中心性关键词（中介中心性≥0.1）。详见表4。

表3 频次不少于10次的关键词Tab.3 Keywords with a frequency of no less than 10 times

表4 高中心性关键词Tab.4 Keywords of high centrality

图6 关键词共现网络图谱Fig.6 Network map of keywords co-occurrence

关键词聚类分析：采用局部线性回归（LLR）算法，对关键词进行聚类分析，结果见表5；形成关键词聚类图谱15个（见图7），模块化Q值为0.8484>0.3，平均轮廓值（S）为0.787 > 0.7，提示网络社团结构显著，聚类成员一致性高，聚类结果高效率令人信服。各聚类团块间交互叠错，联系紧密，聚类#0、#1、#2、#3、#4、#5、#8、#9、#10、#12、#14为小金制剂临床疗效研究；#6为小金制剂的安全性研究；#7 为小金制剂的药物经济学、合理用药研究；#11、#13 为小金制剂的制剂研究。对上述聚类范围较大的聚类团块进行分析，结果见表5。小金丹（#0）：包含异病同治、肝癌细胞、颈部肿块、病案举例、研究进展等关键词，主要为抗肝肿瘤药效研究，对颈部肿块疾病的异病同治等；小金丸（#1）：包含慢性盆腔炎、附件包块、乳腺导管扩张症、动物实验等关键词，主要围绕治疗慢性盆腔炎、附件包块等疾病及相关作用机制；小金片（#2）：包含乳腺单纯性囊肿、子宫肌瘤、桥本氏甲状腺结节等关键词，主要为治疗乳腺单纯性囊肿等疾病的临床研究；小金胶囊（#7）：包含药物经济学、合理使用、活血散结等关键词，主要围绕小金胶囊的功能主治进行药物经济学和合理用药评价；成膜材料（#11）：包含给药系统、剂型研究、缓控释制剂、泡腾片等关键词，主要围绕小金制剂的制剂开发研究。

表5 关键词聚类分析结果Tab.5 Results of keyword clustering analysis

图7 关键词聚类图谱Fig.7 Network map of keywords clustering

关键词突现分析：由图8 可知，1957 年至2001 年是小金丹的相关研究阶段，研究历史较久远；1976 年至1990年是与中药联用的相关研究阶段；2003年至2013年是小金丸的相关研究阶段；2013 年至2019 年是小金制剂治疗结节性甲状腺肿的研究阶段；自2013 年起是小金制剂与左甲状腺素钠片联合治疗甲状腺结节的相关研究阶段，该类研究至今仍在持续；2016 年至今对小金片开展包括临床疗效的相关研究；2018 年开始小金胶囊的相关研究，并持续至今。

图8 被引次数最多的前9个关键词突现分析Fig.8 Burst analysis of the top nine keywords cited the most times

3 讨论

本研究中运用CiteSpace 5.0. R1 软件，对纳入的395 篇小金制剂相关文献的作者、机构、关键词进行可视化分析，并绘制知识图谱，直观展示了小金制剂相关文献的发文趋势、作者与机构合作特征，并展现了小金制剂目前的主要研究内容，提示了研究热点及未来研究方向。

小金制剂研究文献的发文量呈波动性增长，提示小金制剂研究受到持续的关注，且2016 年以来是其现代研究的快速发展期。关键词分析显示，小金制剂研究的侧重方向主要从临床疗效、安全性、药物成分、剂型、制剂工艺及药物经济学、合理用药等方面对小金制剂进行。通过计算研究领域关键词的中介中心性［15-16］，发现小金制剂研究中关注度高、影响力大的热点主要集中在临床研究，包括采用中药联合小金制剂的临床研究。如曾飞剑等［17］应用小金丸联合夏枯草胶囊治疗乳腺囊性增生症（肝郁痰凝型），2～3 个疗程获得满意疗效。李雪［18］应用小金胶囊联合中药面膜治疗中重度痤疮（痰瘀结聚证）有效，且可改善皮损症状、中医证候积分和生活质量。有学者开展了剂型改造等方面的研究，如制成漂浮缓释胶囊提高药物生物利用度［19］，制成小金分散片提高溶出速率［20］等。目前，小金制剂已广泛应用于乳腺增生、子宫内膜异位症、慢性盆腔炎、非细菌性前列腺炎、男性尿道炎后综合征、甲状腺肿、带状疱疹后遗神经痛、痤疮等疾病中。用药安全性也是目前研究的热点内容，叶正华等［21］研究发现，小金丸不良反应多发生于用药早期，且遵循药品说明书药品必要警示、辨证施治是减少不良反应的重要途径。目前上市的小金制剂包括小金丸、小金胶囊、小金片，相关药品不良反应时有发生［22-23］。2019 年，国家药品监督管理局发布了《关于修订小金制剂说明书的公告》，增加了用药禁忌“孕妇禁用”字样，以及“皮肤、消化系统、头痛、头晕”等不良反应提示。方中，含有毒性药材制草乌，以及易引起不良反应的麝香、木鳖子、乳香等。故生产过程中应严控原药材质量，临床应用时应注意用药剂量及个体化。此外，其剂型、生产工艺、质量标准等方面存在的问题也易引发药品不良反应［24］。目前，已有质量控制等方面的研究，如以中药粒子设计技术改善小金丸混合均匀性［25］、生物碱类成分含量测定［26］、小金胶囊的化学成分及指纹图谱研究［27］等。但小金制剂相关药学研究仍较薄弱，还需深入研究，提高产品的质量标准和质量，以提高用药安全性和有效性。

本研究中关键词突现分析提示，小金片和小金胶囊临床应用范围不断扩大，临床疗效研究已成为目前的热点研究内容，特别是治疗甲状腺结节有望持续作为研究热点［28］。

本研究的局限性在于，研究主题是中成药小金制剂，国外相关研究文献少，研究方向差异大，研究趋势及热点的参考价值有限，故未对国外相关文献进行文献计量分析。CiteSpace 软件在展现和分析领域内的研究内容、热点及预测未来研究趋势方面方便、快捷、直观，但受软件设计限制，目前只能检索CNKI 中文数据库，导致检索文献数据不全面。未来研究应采用更优化、更先进的软件，更完善的计量方法，以促进小金制剂研究的科学、准确、全面发展。