六味地黄丸对肝肾阴虚干眼患者治疗效果及性激素水平的影响

汤锦菲　　缪杭芳　　刘艳莉

[摘要] 目的 探討六味地黄丸对肝肾阴虚干眼患者的治疗效果及其对性激素水平的影响。 方法 选取2020年9月至2021年1月在浙江中医药大学附属第一医院眼科门诊被诊断为干眼的肝肾阴虚患者72例，随机分为对照组（n=37）和治疗组（n=35），对照组采用常规人工泪液治疗，治疗组在人工泪液的基础上加服六味地黄丸，对比两组患者治疗前后干眼主观症状评分（ocular surface disease index，OSDI）、泪膜破裂时间（tear breakup time，TBUT）、泪河高度（tear meniscus height，TMH）、泪液分泌试验（Schirmer I test，SIT）、角膜荧光素染色评分（cornea fluorescein staining，CFS）、雌二醇（estradiol，E2）浓度、睾酮（testosterone，T）浓度等变化情况。 结果 治疗前，对照组和两组OSDI、TBUT、TMH、SIT、CFS、E2、T等比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗3个月后，对照组和治疗组的干眼主观症状评分、泪膜破裂时间、泪河高度、泪液分泌试验、角膜荧光素染色评分均显著优于治疗前（P<0.05）;治疗组的干眼主观症状评分、泪膜破裂时间显著优于对照组（P<0.05）。对照组治疗前后雌二醇浓度、睾酮浓度变化比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗组治疗后雌二醇浓度明显提高（P<0.05），睾酮浓度变化比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 六味地黄丸能显著改善肝肾阴虚干眼患者的眼部症状评分和泪膜破裂时间，改善泪膜稳定性，并提高患者雌二醇水平，提高治疗效果。

[关键词] 六味地黄丸;肝肾阴虚;干眼;性激素

[中图分类号] R591.4          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）09-0071-03

Effect of Liuwei Dihuang Pills in treatment of patients with dry eye and liver and kidney Yin deficiency and its influence on sex hormone levels

TANG Jinfei   MIAO Hangfang LIU Yanli

Department of Ophthalmology， First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou   310006，China

[Abstract] Objective To observe the therapeutic effect of Liuwei Dihuang Pills in patients with dry eye and liver and kidney Yin deficiency and its influence on sex hormone levels. Methods A total of 72 patients with liver and kidney Yin deficiency diagnosed with dry eye in the ophthalmology clinic of First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University from September 2020 to January 2021 selected. They were randomly divided into the control group （n=37） and the treatment group （n=35）. The control group were treated with conventional artificial tears， and the treatment group were given additional Liuwei Dihuang Pills.The dry eye subjective symptom scores， tear film rupture time，tear river height，tear secretion test， cornea fluorescein staining scores，estradiol concentration，and testosterone concentration before and after treatment were compared between the two groups. Results Before treatment，there were no significant differences in dry eye subjective symptom score， tear film rupture time， tear river height， tear secretion test， corneal fluorescein staining score，estradiol concentration， and testosterone concentration between the two groups（P>0.05）; After 3 months of treatment， the dry eye subjective symptom scores，tear film rupture time，tear river height， tear secretion test， corneal fluorescein staining scores in both groups were significantly better than those before treatment（P<0.05） The subjective symptom score and tear film rupture time in the treatment group were significantly better than those in the control group （P<0.05）.There were no statistically significant differences in the concentrations of estradiol and testosterone in the control group before and after treatment（P>0.05）.The estradiol concentration increased significantly in the treatment group after treatment（P<0.05）. However， the change in testosterone concentration in the treatment group after treatment was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion Liuwei Dihuang Pills can significantly improve ocular symptom score and tear film rupture time， improve stability of tear film， increase estradiol concentration， and improve treatment effect in patients with dry eye and liver and kidney yin deficiency.

[Key words] Liuwei Dihuang Pills; Liver and kidney Yin deficiency; Dry eye; Sex hormones

干眼发病率越来越高，越来越受到眼科医师的重视。2017年，国际泪膜与眼表协会将干眼认为是一种多因素眼表疾病，其主要特点是泪膜稳态失衡并伴有眼部不适症状，其中，泪膜稳定性差、泪液渗透压变高、眼表炎症刺激和伤害、神经感觉异常是其主要病理生理机制[1]。2020年我国干眼专家共识也认为干眼是一种多因素引起的病程缓慢的眼表疾病，可能因为泪液的性质或泪液的数量或泪液的流体动力学异常，从而引起泪膜不稳定或眼表微环境稳态丧失，可伴有眼表炎症刺激、组织伤害、神经感觉异常，从而造成眼部各种不适症状和（或）视功能异常[2]。随着生活方式的改变，干眼的发病率不断增加，并呈低龄化发展趋势。祖国医学认为肝肾阴虚，虚火上炎，可上攻于目，以致津液暗耗，泪液减少，发为本病。六味地黄丸具有滋阴补肾、填精益髓之效。现代药理研究认为，该方有纠正内分泌失衡、增强免疫、改善体内性激素水平的作用[3-6]。本研究通过观察治疗前后干眼主观症状评分（ocular surface disease index，OSDI）、泪膜破裂时间（tear breakup time，TBUT）、泪河高度（tear meniscus height，TMH）、泪液分泌试验（Schirmer I test，SIT）、角膜荧光素染色评分（cornea fluorescein staining，CFS）、雌二醇（estradiol，E2）浓度、睾酮（testosterone，T）浓度等变化情况，探讨六味地黄丸对肝肾阴虚干眼患者的治疗效果及其对性激素水平的影响，为六味地黄丸应用于肝肾阴虚干眼患者提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年9月至2021年1月在浙江中医药大学附属第一医院眼科门诊被诊断为干眼的肝肾阴虚患者72例（144眼），经医院医学伦理委员會批准，充分告知患者，并签署知情同意书后，采用随机数字表法将患者分为对照组（人工泪液组）和治疗组（六味地黄丸+人工泪液组），对照组37例（74眼），男1例，女36例，年龄34～58岁，平均（46.50±8.57）岁;治疗组35例（70眼），男1例，女34例，年龄34～58岁，平均（49.00±5.67）岁。两组的性别、年龄、OSDI评分、TBUT、TMH、SIT、CFS、E2、T等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准  ①符合干眼诊断标准[我国干眼临床诊断专家共识（2013年）];②年龄18～79岁;③符合肝肾阴虚证型者;④观察期内未接受其他治疗者;⑤充分告知后，签署知情同意书。

1.2.2 排除标准  ①年龄<18岁或>80岁患者;②明确对治疗药物有过敏史者;③患有严重心脑血管等器质性疾病、肿瘤、血液病、孕妇及哺乳期妇女;④先天性无泪腺，泪腺管阻塞，眼睑缺损，佩戴接触镜，眼部炎症或1年内曾有过眼科相关手术或有外伤史者;⑤不能坚持接受治疗者。

1.3 方法

两组都给予0.1%玻璃酸钠滴眼液（海露，URSAP-HARM Arzneimittel GmbH，进口药品注册证号：H20150150）治疗，1滴/次，4次/d。治疗组加服六味地黄丸（河南省宛西制药股份有限公司，国药准字Z4102-2128），3次/d，8丸/次。入选患者即行以下检查：OSDI、泪河高度、BUT、SchirmerⅠ试验、角膜荧光素染色评分、E2、T。治疗3个月后两组患者再进行上述检查一次。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以个数表示。计数资料采用χ2检验，不符合χ2检验条件者，用确切概率法。Kolmogorov-Smirnov检验数据正态性，如果数据呈正态分布，组内比较采用配对样本均数t检验，组间比较采用两独立样本t检验，如果数据呈非正态分布，则用Man-Whitney U检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后OSDI、TBUT比较

对照组与治疗组均在治疗后有改善（P<0.05），且治疗后治疗组与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），说明治疗后干眼症状均有缓解，且治疗组缓解更明显，治疗组在改善泪膜稳定性方面优于对照组。见表2。

2.2 两组治疗前后TMH、SIT、CFS比较

对照组与治疗组均在治疗后有改善（P<0.05），但治疗后两者比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明两者均能增加基础泪液分泌，改善角膜状态，作用相当。见表3。

2.3 两组治疗前后E2、T比较

对照组E2治疗前后比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗组E2治疗后明显升高，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组治疗前后T比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但治疗组治疗后平均值较治疗前有所升高，说明治疗组能显著升高E2浓度，但对T浓度影响不大。见表4。

3 讨论

众所周知，干眼在我国的发病率越来越高，严重影响人们的生活、学习和工作。最新版干眼专家共识（dry eye workshopⅡ，DEWSⅡ）[7]中用大篇幅讨论干眼与性别及性激素的关系。性激素是保证眼表正常功能的重要物质，它具有调控泪腺及睑板腺的形态、发育、分化及分泌功能[8-11]。其中，雄激素能够下调泪腺中淋巴细胞数目，提高泪腺功能[12]。现代药理研究明确六味地黄丸具有调节下丘脑-腺垂体-性腺轴的功能[13]。高治平[14]研究发现，该药丸中的熟地黄含有丰富的固醇类成分，能减缓E2下降的速度。另有研究发现，六味地黄丸能提高雌激素水平，机制是通过升高雌激素受体α、βmRNA的表达[15]。本研究结果显示，六味地黄丸能显著提高雌二醇浓度，对睾酮浓度亦能轻度提高，但差异无统计学意义（P>0.05）。

祖国医学将干眼命名为“白涩症”，认为干眼的发生发展与神水（泪液）有密切的关系，人体泪液属于津液的一部分，病机关键在肝肾不足、阴津亏少、目窍失养，虚阳上扰头目，致双目干涩。六味地黄丸由熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、牡丹皮、泽泻6味药材组成，熟地黄、山茱萸、山药三药配合，滋养肾肝脾，是为“三补”。泽泻、茯苓、丹皮是为“三泻”，六味合用，三补三泻，补药用量多于泻药，故以补为主。赵晨翔等[16-19]研究表明，山茱萸总苷具有良好的抗炎免疫抑制作用，山药具有调节免疫、抗衰老、抗肿瘤等多种药理作用，泽泻具有利尿、抗肾结石、调节免疫等作用，丹皮清热凉血，活血化瘀，具有免疫调节、抗菌抗炎、抗病毒等功效，茯苓健脾利水，还具有抗氧化、抗炎等功效。本研究结果显示，玻璃酸钠滴眼液联合六味地黄丸能改善患者主观症状，加长泪膜破裂时间，增加泪膜稳定性，对泪膜平衡改变[20]起修复作用，但对基础泪液分泌量与单纯使用玻璃酸钠滴眼液区别不大，两者治疗后差异无统计学意义，猜测六味地黄丸可能对睑板腺功能及眼表炎症起作用。

综上所述，六味地黄丸能显著改善肝肾阴虚干眼患者的眼部症状评分和泪膜破裂时间，改善泪膜稳定性，并提高患者E2水平，提高治疗效果，临床可推广应用于肝肾阴虚证型的干眼患者。

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（收稿日期：2021-05-09）