阿司匹林联合低分子肝素治疗血栓前状态所致复发性流产的效果评价

沙霞 柳素青 董叶青 李晓娟 游芳

复发性流产是指连续至少发生2次自然流产，此类患者常伴有内分泌紊乱、血栓前状态［1-3］。血栓前状态是导致复发性流产的主要原因之一，临床主张对血栓前状态引起的复发性流产实施抗血小板、抗凝治疗，常用药物有阿司匹林、低分子肝素钠等。该文旨在探讨小剂量阿司匹林联合孕期使用低分子肝素钠治疗血栓前状态所致复发性流产的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年10月至2021年4月在武义县第一人民医院妇产科就诊的血栓前状态所致复发性流产患者150例。（1）纳入标准：符合《复发性流产诊治的专家共识》［4］中复发性流产的诊断标准；排除因解剖结构异常以及遗传、免疫、感染、内分泌等因素而考虑有血栓前状态的患者；年龄25～36岁；患者意识清醒。（2）排除标准：既往对低分子肝素钠、阿司匹林有药物过敏史；合并糖尿病、严重感染、肝肾功能不全、精神障碍、意识障碍；近3个月曾使用促凝、抗凝或血管活性药物；夫妇一方染色体核型异常；合并子宫畸形、子宫肌瘤、子宫腺肌症等解剖异常；本次妊娠为异位妊娠、双胎妊娠、试管妊娠；研究中途失访。按照随机数字表法将所有患者分为A组、B组、C组，每组各50例。A组，年龄为25～36（30.54±4.37）岁，既往流产及生化妊娠次数为2～4（3.08±0.89）次；B组，年龄25～35（30.25±4.58）岁，既往流产及生化妊娠次数为2～4（2.97±0.92）次；C组，年龄24～36（30.40±4.49）岁，既往流产及生化妊娠次数为2～4（3.02±0.90）次。三组患者的年龄、既往流产次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均常规给予叶酸、地屈孕酮、固肾安胎丸等口服。A组在孕期采用低分子肝素钠（规格：0.4 mL：4,000 IU/支，赛诺菲制药有限公司）4,000 IU腹壁皮下注射，1次/d，直至产前1 d。B组在孕前黄体期开始口服阿司匹林（规格：100 mg/片，拜耳制药有限公司），1片/次，1次/d，明确妊娠后停药，孕3个月后继续阿司匹林口服治疗至孕36周。C组在B组治疗方案的基础上结合低分子肝素钠治疗，至产前1 d，给药方法与A组、B组一致。若有出血倾向、严重肝功能异常、严重过敏反应、严重胃肠道反应等情况，则需停药观察。

1.3 观察指标 （1）患者治疗前及治疗1周后检测血清β-HCG、雌二醇、孕酮水平，血浆凝血酶时间（TT）、血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、血小板（PLT）等凝血功能指标水平，以及抗体清除率。（2）孕12周子宫动脉血流阻力指数（RI）：采用彩色多普勒超声检测仪测定。（3）保胎成功率、流产率、早产率、症状消失时间以及不良反应发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验；计量资料符合正态分布以（±s）表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后三组的凝血功能指标、孕12周RI比较 治疗1周后，三组患者孕12周的RI均较治疗前显著降低，而且C组的RI低于A组、B组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗1周后，三组患者的TT、PT、APTT较治疗前均显著延长（P＜0.001），而且C组的TT、PT、APTT均显著长于A组、B组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后三组患者的血小板计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗前后三组的凝血功能指标及孕12周RI比较（±s）

表1 治疗前后三组的凝血功能指标及孕12周RI比较（±s）

注：治疗前组间两两比较，P＞0.05；与治疗前比较，#P＜0.05；与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05；与C组比较，cP＜0.05

组别 时间 RI TT（s） PT（s） APTT（s） PLT（×109/L）A组 治疗前 0.98±0.25 15.29±0.43 10.16±0.60 0.24±2.01 227.29±64.93治疗1周后 0.69±0.18#c15.85±0.46#c10.79±0.63#c33.09±2.26#c192.00±59.82 t值 6.657 6.289 5.120 6.663 1.057 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.311 B组 治疗前 0.97±0.26 15.28±0.42 10.17±0.59 30.15±2.04 233.14±59.75治疗1周后 0.68±0.20#c15.83±0.47#c10.81±0.62#c33.28±2.30#c232.43±61.36 t值 6.251 6.170 5.288 7.199 0.022 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.983 C组 治疗前 0.99±0.24 15.30±0.44 10.18±0.58 30.07±2.09 220.57±38.79治疗1周后 0.51±0.16#ab16.82±0.48#ab12.07±0.60#ab37.91±2.42#ab212.00±63.51 t值 11.767 16.506 16.015 17.337 0.305 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.766

2.2 三组的保胎成功率、抗体清除率、流产率、早产率、症状消失时间比较 A组的保胎成功率、抗体清除率、流产率、早产率与B组比较，差异无统计学意义（χ2=0.065、0.060、0.065、0.051，P=0.799、0.806、0.799、0.822）。C组的保胎成功率、抗体清除率明显高于A组、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。C组的流产率、早产率明显低于A组、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。C组的阴道异常流血时间明显短于A组、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组的保胎成功率、抗体清除率、流产率、早产率、症状消失时间比较

2.3 治疗前后三组患者的血β-HCG、性激素指标水平比较 治疗1周后，三组患者的血β-HCG、雌二醇、孕酮水平均较治疗前明显改善（P＜0.05），且C组的血β-HCG、雌二醇、孕酮水平均明显高于A组、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后三组患者的血β-HCG、性激素指标水平比较（±s）

表3 治疗前后三组患者的血β-HCG、性激素指标水平比较（±s）

注：治疗前组间两两比较，P＞0.05。与组内治疗前比较，#P＜0.05。治疗1周后，与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05；与C组比较，cP＜0.05

组别 时间 血β-HCG（mIU/mL） 雌二醇（ng/L） 孕酮（ng/L）A组 治疗前 277.33±54.54 162.74±20.21 22.08±2.84治疗1周后 5,444.33±588.46#c 197.85±31.67#c 27.59±3.37#c B组 治疗前 255.83±65.82 162.20±20.34 22.01±2.86治疗1周后 5,270.00±718.01#c 197.03±30.82#c 27.43±3.20#c C组 治疗前 280.17±77.11 162.65±20.49 22.15±2.93治疗1周后 8,721.83±545.49#ab 241.79±37.58#ab 32.27±3.46#ab

2.4 三组的不良反应发生率比较 A组出现1例一过性过敏，1例一过性肝功能异常，经过休息3 d肝功能好转后继续治疗。B组出现1例血小板减少、1例呕吐、1例恶心，后2例经改变用药时间后症状好转，血小板减少的患者在停药1周后好转，继续治疗未发生类似情况。C组出现1例一过性肝功能异常、1例恶心、1例血小板减少、1例一过性过敏反应，经短暂停药后均好转，继续用药未再发生类似情况。三组的不良反应发生率分别为4.00%、6.00%、8.00%，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

复发性流产的发生与多种因素有关。随着女性的年龄逐渐增大，复发性流产的发生率呈增高趋势。多次频繁流产患者的生育功能往往会受到严重影响［5-6］，生存质量明显下降［7］，改善妊娠结局问题尤为突出，尤其是在基层医院。临床研究发现，复发性流产的发生与血栓前状态有关，血栓前状态下患者机体内纤溶与抗凝之间的平衡被打破，导致血液进入高凝状态，血流阻力明显增大，血栓形成风险增高，对胎盘血流灌注造成严重影响，致使胎盘组织摄取的氧气不足，易因缺氧反应而发生流产［8-9］。因此，临床上治疗复发性流产可从改变其血栓前状态着手。

抗凝治疗是解除血栓前状态的有效手段，常采用低分子肝素钠进行治疗。低分子肝素钠可作用于凝血因子IIa和凝血因子Xa，对血小板的活化和聚集进行抑制，可有效降低血栓形成风险，减小血管内血流阻力，解除血液高凝状态，促使胎盘组织血供、氧供丰富。而且，低分子肝素主要是由普通肝素经化学裂解、酶催化生成，还可对抗磷脂抗体活性进行抑制，阻断抗磷脂抗体补体被激活，降低血栓形成风险［10-11］。近年来，抗血小板药物在复发性流产治疗中逐渐得到应用。比如阿司匹林，可通过抑制脂肪酸氧化酶活性，抑制血小板的活化和聚集，降低血栓素A2分泌，同时不影响前列腺素的分泌，从而导致血管舒张、血流量增多，降低血栓形成风险，改善血液循环，减轻血液高凝状态，改善血液流变学［12-14］。由于阿司匹林在妊娠期使用对胚胎具有一定的致畸作用，如复发性流产患者采用阿司匹林治疗，需尽可能避免孕早期3个月内使用，建议在孕前和孕3月至36周使用。本组患者在孕前及孕3月后应用小剂量阿司匹林+孕期应用低分子肝素钠治疗，治疗1周后C组的RI低于A组、B组（P＜0.05），C组的TT、PT、APTT均显著长于A组、B组，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明孕前及孕3月后应用小剂量阿司匹林+孕期应用低分子肝素钠可延长凝血时间，改善子宫动脉血流动力学，降低血栓形成风险。C组的保胎成功率、抗体清除率均较A组、B组更高（P＜0.05），C组的流产率、早产率均较A组、B组更低（P＜0.05），C组的阴道异常流血时间显著短于A组、B组（P＜0.05）。治疗1周后，C组的血β-HCG值、雌二醇、孕酮均显著高于A组、B组（P＜0.05），说明孕前及孕3月后应用小剂量阿司匹林+孕期应用低分子肝素钠可提高保胎效果，减少流产发生。三组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。C组未发生因药物联用发生出血病例，三组在治疗1周后均未发现血小板计数异常降低，说明孕前及孕3月至36周应用小剂量阿司匹林联合孕期应用低分子肝素钠不会增加不良反应，且安全性高。低分子肝素引起的肝功能异常及过敏均经过休息后自行好转。

综上所述，孕前及孕3月至36周应用阿司匹林联合孕期低分子肝素钠应用比单药治疗可更有效改善复发性流产患者的子宫动脉血流动力学，有效改善母胎界面微循环，促进滋养叶细胞有效增生，明显降低流产、早产等不良妊娠结局，还可缓解阴道流血等症状，提高保胎成功率，明显改善基层患者的生活质量，且不良反应少，安全性良好。