重复经颅磁刺激治疗脑卒中后认知功能障碍有效性及安全性的系统评价

王若兰，韩祖成

脑血管意外是世界第二大常见的死亡和成人残疾原因[1]。全世界每年约有1 500万例脑卒中病人，其中约30%的病人遗留残疾[2]。流行病学资料显示，我国每年新增200万例脑血管意外病人[3]。脑卒中后认知功能障碍(PSCI)患病率为20%～80%[4]。PSCI机制尚未明确，脑卒中引起血管性认知障碍或阿尔茨海默病可能是PSCI的原因，PSCI根据认知损害严重程度分为脑卒中后非痴呆认知障碍和脑卒中后痴呆，PSCI主要临床表现为记忆力、注意力、定向力及视空间功能障碍等[5-6]。重复经颅磁刺激(rTMS)技术对大脑兴奋性具有无创性调节作用。rTMS以有节奏和重复的形式传递一系列脉冲，可调节神经活动和皮质兴奋性[7]。高频rTMS刺激目标皮层区域的神经元活动，而低频rTMS抑制受刺激区域的神经元活动[8]。rTMS可能对与刺激部位相关的皮层和皮层下结构产生远期影响[9]。因此，rTMS被广泛研究，并作为脑卒中、帕金森病、癫痫、抑郁症和精神分裂症等神经和精神障碍的潜在疗法[10-11]。rTMS是治疗PSCI的手段之一，本研究采用Meta分析方法，系统评价rTMS治疗PSCI的有效性及安全性，以期为rTMS治疗PSCI提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文期刊全文数据库(VIP)、PubMed等数据库，收集rTMS治疗PSCI的随机对照试验(RCTs)。检索时间为建库至2020年10月30日。中文检索词为：“经颅磁刺激”“重复经颅磁刺激”“经颅磁”“中风”“卒中”“脑梗死”“脑出血”“认知功能障碍”“认知障碍”“随机对照”“随机”。英文检索词为：“transcranial magnetic stimulation”“stroke”“cognitive dysfunction”“cognitive impairment”“randomized controlled trial”。采用主题词与自由词结合的方式进行检索，并根据数据库调整检索词。

1.2 文献纳入标准 研究类型：RCTs，无论是否采用盲法；研究对象：PSCI病人；干预措施：对照组采用基础治疗或基础治疗联合假rTMS治疗，试验组采用rTMS治疗或在对照组基础上联合rTMS治疗；结局指标：蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、改良Barthel指数量表(MBI)评分、P300潜伏期、P300波幅。

1.3 文献排除标准 非随机对照的临床研究；动物实验及综述；试验数据存在明显缺陷或提供不全；同一研究数据重复发表；结局指标不一致的文献。

1.4 文献筛选与资料提取 由2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，提取相关数据资料并交叉核对，存在分歧时与第3位研究者协商解决。提取数据的内容包括：作者、发表年份、试验组样本量、对照组样本量、年龄、病程、诊断标准、干预措施、rTMS频率、结局指标。

1.5 偏倚风险评估 采用Cochrane系统评价员手册5.1版本对纳入研究的文献质量进行评价，包括随机分配方法、分配隐藏方案、是否采用盲法、数据报告的完整性及是否存在其他偏倚等。根据各条目将各文献偏倚风险程度分为高风险(high risk)、不确定风险(unclear risk)和低风险(low risk)。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3软件对收集的数据进行统计分析。定量资料以均方差(MD)表示，两者均采用95%置信区间(CI)。异质性检验结果，P>0.10且I2<50%，提示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析；异质性检验结果，P≤0.10且I2≥50%，提示各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行分析。本次Meta 分析对纳入文献≥10篇的结局指标采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 初检获得387篇文献，根据纳入与排除标准排除369篇文献，最终纳入18篇[12-29]文献。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献基本特征 共纳入18篇文献，涉及1 235例病人，脱落17例，最终1 218例病人被纳入分析。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 方法学质量评价及偏倚风险评估 10篇文献[13-15，17-19，23，25-26，29]采用随机数字表分组，2篇文献[21，28]采用国际通用随机字母表分组，1篇文献[12]采用电脑随机分配分组，1篇文献[16]采用SAS软件系统分组，评为低风险；3篇文献[20，22，24]提及随机但未明确说明具体方法，评为不确定风险；1篇文献[27]采用先后就诊顺序随机分组，评为高风险。所有研究均未提及盲法及隐藏分组，均评为不确定风险。2篇文献[12，14]详细描述脱落病例并明确说明组别及人数，评为高风险；余16篇文献无缺失结局数据，评为低风险；18篇文献无选择性报告，评为低风险；18个随机对照无其他偏倚来源，评为低风险。详见图2、图3。

图2 纳入研究偏倚风险图

图3 纳入研究质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 MoCA评分 15篇文献[12-18，20，22-27，29]报道了MoCA评分，异质性检验结果，I2=55%，P=0.006，采用随机效应模型进行Meta分析，各研究间异质性较大。详见图4。经敏感性分析，陈争一等[15]研究是本次Meta分析异质性的主要原因，剔除后异质性检验结果，I2=11%，P=0.33，采用固定效应模型进行Meta分析，提示各研究间异质性可接受。结果显示：试验组MoCA评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=3.16，95%CI(2.79，3.53)，Z=16.85，P<0.000 01]。详见图5。

图4 两组MoCA评分比较的森林图

图5 两组MoCA评分比较的森林图(剔除后)

2.4.2 MBI评分 6篇文献[14-15，18-20，23]报道了MBI评分，异质性检验结果，I2=79%，P=0.000 3，提示各研究间异质性明显，采用随机效应模型进行Meta分析。详见图6。经敏感性分析，郑洁等[20]研究是本次Meta分析异质性的主要原因，剔除后异质性检验结果，I2=17%，P=0.31，提示各研究间异质性可接受，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组MBI评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=7.79，95%CI(5.01，10.56)，Z=5.50，P<0.000 01]。详见图7。

图6 两组MBI评分比较的森林图

图7 两组MBI评分比较的森林图(剔除后)

2.4.3 P300潜伏期 10篇文献[12-14，21-22，25-29]报道了P300潜伏期，异质性检验结果，I2=90%，P<0.000 01，提示各研究间异质性明显，采用随机效应模型进行Meta分析。详见图8。唐向阳等[27]、江伟[28]研究是本次Meta分析异质性的主要原因，剔除后异质性检验结果，I2=30%，P=0.19，提示各研究间异质性可接受，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组P300潜伏期低于对照组，差异有统计学意义[MD=-16.33，95%CI(-19.24，-13.41)，Z=10.98，P<0.000 01]。详见图9。

图8 两组P300潜伏期比较的森林图

图9 两组P300潜伏期比较的森林图(剔除后)

2.4.4 P300波幅 10篇文献[12-14，21-22，25-29]报道了P300波幅，异质性检验结果，I2=75%，P<0.000 1，提示各研究间异质性明显，采用随机效应进行Meta分析，详见图10。郑婵娟等[14]、唐向阳等[27]、江伟[28]研究是本次Meta分析异质性的主要原因，剔除后异质性检验结果，I2=37%，P=0.15，提示各研究间异质性可接受，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组P300波幅高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.86，95%CI(0.60，1.12)，Z=6.54，P<0.000 01]。详见图11。

图10 两组P300波幅比较的森林图

图11 两组P300波幅比较的森林图(剔除后)

2.4.5 不良反应 1篇文献[12]报道了2例病人rTMS治疗开始时有头皮麻木，1例头痛不适，经解释及安慰后，均逐渐适应治疗；1篇文献[14]报道了1例病人rTMS治疗后出现注意力不集中，1例病人出现睡眠障碍，但病人均能耐受。其余文献未报道不良反应，提示试验组安全性较高。

2.5 发表偏倚分析 以主要结局指标MoCA评分、P300潜伏期和P300波幅为例，绘制漏斗图，显示图形左右不对称，可能与发表偏倚和文献质量偏低有关。详见图12～图14。对纳入文献的MoCA评分、P300潜伏期和P300波幅进行敏感性分析，逐一剔除其中某些研究，结果不变，说明本研究结果稳定性良好。

图12 MoCA评分的漏斗图

图13 P300潜伏期的漏斗图

图14 P300波幅的漏斗图

3 讨 论

目前，尚无有效的治疗方法通过用于受损组织完全恢复神经功能[30-31]。rTMS是非侵入性脑刺激(NIBS)的形式之一，可作为认知障碍、阿尔茨海默病等相关疾病的潜在治疗方法[32]。有研究显示，rTMS可刺激成人神经干细胞增殖，并抑制缺血周围组织凋亡[33]。rTMS通过增加同侧海马神经发生并减少凋亡以改善认知功能，脑源性神经营养因子(BDNF)及受体、原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)在缺血性海马治疗后明显上调[34]。多项研究表明，慢性高频rTMS改善了正常老年人认知障碍[35-36]。有研究显示，rTMS对中枢神经系统疾病病人认知功能和记忆可产生有益影响[37]。

本研究共纳入18篇文献，所有文献均未实施盲法或未提及分配隐藏，导致选择性偏倚风险可能性高。纳入研究均为中文文献，观察指标以主观量表为多，且缺乏远期疗效及随访观察，可能对本次Meta分析结果造成影响。本次Meta分析结果显示，经rTMS治疗的试验组MoCA评分、MBI评分、P300波幅高于对照组，P300潜伏期低于对照组，提示rTMS可有效促进PSCI病人认知功能康复，改善日常生活活动能力。2篇文献[12，14]报道了经rTMS治疗后出现了不良反应，但病人均可耐受，其余研究未报道不良反应，提示试验组安全性较高。

综上所述，本研究纳入的文献质量偏低，存在一定的发表偏倚。因此，今后研究中严格以Corchrane协作网提供的偏倚风险评价标准进行研究方案的实施与开展，扩大样本量，开展大样本量、多中心、双盲随机对照试验，以期为rTMS治疗PSCI提供有力支持。