中性粒细胞/淋巴细胞比值及血小板/淋巴细胞比值与伴系统损害儿童过敏性紫癜的相关性分析

张希萌，崔丽霞，彭戈，韩秀萍

（1.中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 110004；2.海南医学院第二附属医院，海南 海口 570100；3.日本顺天堂大学，日本 东京 1130022）

过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP），是儿童时期最常见的血管炎。秋冬季多发，每年约有10～20/10万名儿童患病，其中超过90% 是10岁以下，平均年龄6岁[1]。以非血小板减少性皮肤可触及性紫癜为典型表现，可伴有胃肠道、关节和/或肾脏等系统损害。目前临床上尚缺乏特异性检测指标来预测评价HSP的病情，降低并发症发生的风险。白细胞计数是临床上普遍使用的评估炎性反应存在及其程度的指标，中性粒细胞和淋巴细胞是其中主要的2种炎性细胞。中性粒细胞/淋巴细胞比值（Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（Platelet-to-lymphocytes ratio，PLR）作为近年来较新的炎性反应指标容易检测，较单一指标更能反应全身性炎性反应状态，在肿瘤、类风湿、糖尿病、心血管疾病、呼吸系统疾病等[2-6]多个专业的研究中展现了其价值。本研究回顾分析HSP患儿NLR、PLR等血液学指标，以探讨其对伴系统损害型HSP的临床诊断与预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年1月～12月于中国医科大学附属盛京医院住院治疗的HSP患儿进行研究。共464例，其中男259例（55.82%），女205例（44.18%），年龄3～15岁。健康对照组230例，其中男124例，女106例。HSP组与健康对照组在性别、年龄构成上差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

纳入标准：欧洲抗风湿联盟（EULAR）、国际儿童风湿病学试验组织（PRINTO）、欧洲儿童风湿病学协会（PRES）共同制定的诊断标准：可触及紫癜（主要标准），伴有以下至少1项次要指征：①弥漫性腹痛；②组织活检IgA沉积为主；③关节炎或关节痛；④肾脏受累（血尿和/或蛋白尿）。排除标准：①伴有恶性肿瘤、自身免疫性、血液系统、心脑血管疾病、结缔组织疾病、高血压、糖尿病、急慢性传染病等；②曾使用过糖皮质激素或免疫抑制剂治疗；③近3个月内有输血史；④缺乏临床或实验室数据。

系统损害定义及分类：①胃肠道受累：腹痛、消化道出血（呕血，黑便，便血，便潜血试验阳性）；②关节受累：关节肿胀、疼痛；③肾脏受累：血尿（无尿路感染、结石等情况下离心标本中，每高倍视野红细胞＞5个）和（或）蛋白尿（＞150 mg/24 h），或肾活检有IgA为主的免疫复合物沉积。2种以上并存为混合型HSP。不伴系统损害为单纯型HSP组。

患儿入院后立刻即在任何治疗之前完善相关化验。另纳入门诊年龄、性别匹配的健康儿童作为健康对照组。

1.2 方法 收集患儿及健康对照的一般临床资料：性别、年龄、症状等；实验室数据：白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEU）、淋巴细胞计数（LYM）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白计数（HGB）、红细胞压积（HCT）、血小板计数（PLT）、平均血小板体积（MPV）、C 反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）。NEU除以 LYM得到 NLR，PLT除以 LYM得到PLR。并对其进行统计学分析。

1.3 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行数据分析。计量资料用±s或中位数（第25和第75百分位数）表示；采用两独立样本t检验、Mann-Whitney U检验。通过Logistic回归分析确定与儿童HSP伴系统损害的相关影响因素。绘制受试者工作特征曲线（ROC），观察有无显著临界值，评估NLR、PLR等对伴系统损害的HSP的临床价值。α=0.05为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HSP患儿组与健康对照组检测指标比较 HSP患儿 NLR、PLR、WBC、NEU、PLT 均高于健康对照（均 P＜0.05），LYM 低于健康对照（P＜0.05），组间 RBC、HGB、HCT 差异无统计学意义（均 P＞0.05），见表1。

表1 HSP组与健康对照组检测指标比较

2.2 伴系统损害HSP组与单纯型患儿一般情况及检测指标比较 患儿中单纯型组63例（13.58%），男33例，女30例，平均年龄7.48岁。伴系统损害组401例（86.42%），男 226例，女 175例，年龄平均6.71岁。伴系统损害组HSP患儿NLR、PLR、NEU、CRP均明显高于单纯型组患儿，差异有统计学意义（均 P＜0.05）；WBC、PLT、ESR 升高，LYM 降低，但差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 伴系统损害HSP组与单纯型患儿组检测指标比较

2.3 血液学检测指标对伴系统损害HSP诊断的评价 401例中只伴消化道受累128例（27.58%），只伴肾脏受累23例（4.96%），只伴关节受累112例（24.14%），混合型138例（29.74%）。ROC曲线下面积（AUC）评估检测指标对伴系统损害HSP的诊断和预测意义。NLR、PLR、NEU、CRP的 AUC 均＞0.5，比较差异有统计学意义（均P＜0.05），对伴系统损害的HSP有一定的临床诊断和预测价值，其中NLR最大，由约登指数（Youden index，0.224）得出NLR的最佳临界值为2.91，敏感度和特异度分别为47.8% 、74.6% 。PLR的AUC为0.599

表3 检测指标对伴系统损害HSP的诊断评价

图1 检测指标预测伴系统损害HSP的ROC曲线

2.4 针对胃肠道受累的进一步比较分析

2.4.1 伴胃肠道损害与无胃肠道损害HSP患儿的检测指标比较 248例（53.45%）出现胃肠道损害，其中240例（96.77%）出现腹痛，111例（44.76%）出现消化道出血，110例（44.35%）出现呕吐，6例（2.42%）出现腹泻，4例（1.61%）出现呕血，3例出现肠套叠（1.21%），1例（0.40%）出现肠梗阻。伴胃肠道损害的 HSP 患儿的 NLR、PLR、WBC、NEU、PLT、CRP、ESR均明显高于无胃肠道损害者（均P＜0.05），见表4。

表4 伴胃肠道损害与无胃肠道损害者的检测指标比较

2.4.2 伴胃肠道出血与无胃肠道出血HSP患儿的检测指标比较 伴胃肠道出血的HSP患儿的NLR、WBC、NEU、PLT、CRP均明显高于无胃肠道出血患儿（均P＜0.05）。PLR、ESR虽有升高，但差异无统计学意义（均 P＞0.05）。见表5。

表5 伴胃肠道出血与无胃肠道出血者的检测指标比较

2.4.3 HSP患儿胃肠道出血的相关变量分析 将NLR、WBC、NEU、PLT、CRP 纳入 Logistic回归，分析HSP的胃肠道出血的危险因素。结果显示，NLR、WBC、NEU与HSP胃肠道出血相关，为其危险因素（均 P<0.05），见表6。

表6 logistic回归分析与HSP胃肠道出血的相关因素

2．5 HSP患儿中伴肾脏损害与无肾脏损害者的检测指标比较 患儿中93例（20.04%）出现肾脏损害，其中 80例（86.02%）出现血尿，44例（47.31%）出现蛋白尿。所有检测指标差异无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

HSP是一种白细胞碎裂性小血管炎，病因及发病机制尚未完全明了，目前主要认为与遗传因素与环境因素有关。大部分HSP预后良好，近期预后与消化道受累程度有关，远期预后与肾脏受累程度有关[7]。紫癜性肾炎通常发生在HSP发病后1～2个月内，患慢性肾衰竭的风险不超过7%[8]。胃肠壁水肿和出血可致肠梗阻、肠套叠、坏疽或穿孔等严重并发症。然而，由于腹痛的性质，很难确定受累的严重程度。因此，探讨过敏性紫癜出现系统损害风险的诊断及预测因素，有一定研究意义。

NLR、PLR 由 NEU、PLT、LYM 组成，结合了中性粒细胞对非特异性炎性反应的活化因素和淋巴细胞调控炎性反应的统领作用，较三者独立时更能反应疾病的变化，有很好的稳定性。多项研究发现，NLR、PLR在炎症性皮肤病中对反应疾病炎性反应程度及活动度有一定价值，如系统性红斑狼疮、银屑病、白塞病、皮肌炎[9-12]等。中性粒细胞不仅是第一个流入损伤或炎性反应部位的效应细胞，其通过释放细胞因子、细胞外陷阱、效应分子等影响免疫系统其他细胞的激活、调节和功能。血小板可影响中性粒细胞，通过中性粒细胞刺激细胞因子的合成及其向周围组织的迁移[13]。炎性反应性血小板增多可出现在各种情况，如急慢性感染、创伤、恶性肿瘤等。活化的血小板通过释放炎性介质和表达表面分子，在全身炎性反应中发挥重要作用，影响细胞间相互作用。HSP免疫介导的血管炎性反应也增加了血小板的消耗。PLT、MPV、血小板分布宽度（PDW）被认为是衡量血小板激活的3个因素。有学者认为PLT和MPV是预测HSP复发的唯一实验室参数[14]。本研究中，患儿显著升高的NLR、PLR、NEU、PLT证实了其参与HSP的发病机制。

国外一项病例对照研究提示NLR是成人HSP累及系统损害的潜在预后指标，NLR与疾病严重性评分呈显著正相关[15]。姜启海等[16]发现伴脏器损害的HSP组的NLR较单纯型组明显升高。因此，可以推断NLR可能与HSP严重程度有关。笔者的研究结果显示，HSP 患儿 NLR、PLR、WBC、NEU、PLT 明显高于健康儿童，伴系统损害患儿的NLR、PLR、NEU、CRP均高于单纯型患儿。ROC曲线分析显示NLR是系统受累的最佳预测因子，其最佳临界值为2.91，敏感度和特异度分别为47.8% 、74.6% 。即NLR＞2.91可作为诊断和预测HSP出现系统受累的简易实验室指标。PLR也与系统受累有关，但AUC较NLR低。

本研究纳入的464例HSP患儿中，401例出现系统损害，其中出现胃肠道损害最多，达一半以上，与文献报道一致[17]。严重的胃肠道受累需要尽早积极治疗，确定胃肠道症状预测指标及其临界值有助于患儿尽早住院、加强监护、或加用糖皮质激素。本研究结果显示，出现胃肠道损害患儿的NLR、PLR、WBC、NEU、PLT、CRP、ESR 均高于无胃肠道损害者，差异有统计学意义。另外，国内外多项研究着重于对HSP胃肠道出血的预测，在成人及儿童患者中均发现胃肠道出血者的NLR、PLR明显升高[18-19]。然而，也有结论不一的研究。Gayret等[20]发现HSP患儿NLR、PLR比值虽高于对照组，但是否伴消化道出血患儿的NLR差异无统计学意义。本研究中虽然 WBC、NEU、PLT、CRP、NLR 升高均可作为 HSP发生胃肠道出血的潜在预测指标，但通过Logistic回归分析仅NLR、WBC、NEU可作为胃肠道出血的独立危险因素。

另外，有研究发现PLT、WBC升高可能与HSP患儿出现肾脏损害有关，但本研究并未发现任何检测指标对伴肾脏损害患儿的临床价值[21-22]。

综上所述，HSP患儿较健康儿童NLR、PLR明显升高，伴系统损害的HSP患儿的NLR、PLR较单纯型均升高，尤其伴胃肠道受累的患儿中升高更明显。NLR可作为儿童HSP胃肠道出血的预测因子。与PLR相比，NLR对HSP患儿出现系统受累的风险更有预测价值。NLR、PLR可作为一种快速经济、简便易行的生物学指标，对HSP出现系统损害有诊断预测价值。但不足之处在于本研究属于单中心回顾性研究，对各系统损害的严重程度未进行具体评分，未对患儿进行随访，无法了解疾病复发情况。仅检测了一次相关参数，未进一步研究其动态变化是否有临床意义。因此仍需开展更多多中心前瞻性研究，进一步验证这些指标在临床实践中的应用。