补肾活血祛湿方治疗慢性肾脏病的临床疗效及对肾功能和炎症指标的影响※

林碧莹 张 敏 侯宇玲 麦晓露

(广东省中西医结合医院肾病风湿科，广东 佛山 528200)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是由感染、免疫等多因素导致肾脏结构和功能障碍的慢性、不可逆性、进展性疾病，最终会发展为终末期肾病[1]。研究显示，CKD除与2型糖尿病、原发性高血压、高脂血症等因素关系密切外，还与CKD患者体内存在微炎症状态密切相关[2]。微炎症状态是指非感染性引起的单核-巨噬细胞系统激活，产生白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症细胞因子，从而刺激体内C反应蛋白(CRP)的产生，导致机体产生慢性、相对隐匿性及低强度的炎症状态[3]。我们既往研究表明，中医药治疗能改善CKD患者肾功能[4]，但是否能改善患者微炎症状态仍未明确。2020年1月至2020年12月，我们在西医常规治疗基础上应用补肾活血祛湿方治疗CKD 40例，并与西医常规治疗40例对照，观察临床疗效对肾功能和炎症指标的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照国际肾脏病学会(ISN)制订的CKD诊断标准[5]确诊。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中慢性肾衰竭脾肾气虚、瘀浊内阻证的诊断标准，主症：气短懒言，倦怠乏力，夜尿多，腰膝痠软，恶心，呕吐，食少纳呆，肢体困重，面色晦黯；次症：口黏，胀满，水肿，口淡不渴，大便不实；舌脉：舌质淡，淡红或紫黯，或舌有瘀点，苔薄白或厚白，脉沉细或沉弦。至少具备2项主症、2项次症，结合舌脉即可诊断。

1.1.2 纳入标准 符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；分期[5]：2～3期；年龄18～65岁；入组前1个月内未参加其他临床试验；合并原发性高血压患者，服药后血压控制在正常范围；使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药患者，需停药更换为其他类降压药物时间超过2个月；本研究经医院医学伦理委员会审核通过(编号:2019ks-010)，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 妊娠期或哺乳期患者；合并有心脑血管、造血系统、恶性肿瘤等严重疾病或合并精神病、凝血功能障碍患者；入组前1个月内有各种急、慢性感染，手术、大出血或输血史等；有自身免疫性疾病病史，或入组前1个月使用免疫抑制剂、降脂药物、阿司匹林等药物治疗；急性肾衰竭患者；合并电解质紊乱、酸中毒者；血糖未得到有效控制者；已知对研究方案中药物过敏者。

1.2 一般资料 全部80例均为我院肾病风湿科住院CKD患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组40例，男29例，女11例；年龄23～65岁，平均(40.00±12.83)岁；病程3～8年，平均(4.12±1.23)年；分期：2期24例，3期16例；合并原发性高血压5例，2型糖尿病7例。对照组40例，男25例，女15例；年龄26～63岁，平均(42.00±13.18)岁；病程1～10年，平均(5.01±2.32)年；分期：2期28例，3期12例；合并原发性高血压8例，2型糖尿病5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组均根据《慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识》[7]推荐饮食方案，推荐低盐、低脂、优质低蛋白饮食，注意休息；同时纠正水电解质紊乱及维持酸碱平衡。

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。积极控制血压，苯磺酸氨氯地平片(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20183234)5 mg，每日1次口服；单药控制不佳，可联合琥珀酸美托洛尔缓释片(AstraZeneca AB，国药准字J20150044)47.5 mg， 每日1次口服。合并高尿酸者予别嘌醇片(广州康和药业有限公司，国药准字H44021695)0.1 g，每日3次口服；合并糖尿病患者推荐使用胰岛素控制血糖；合并蛋白尿者，予厄贝沙坦片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000513)0.15 g，每日1次口服。支持治疗予复方α-酮酸片(北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字H20041442)1.89 g，每日3次用餐期间整片吞服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上应用补肾活血祛湿方。药物组成：黄芪30 g，山药10 g，猪苓10 g，泽泻10 g，土茯苓30 g，桂枝10 g，山茱萸10 g，生地黄15 g，葛根10 g，白芍10 g，萹蓄10 g，薏苡仁15 g，杜仲15 g，菟丝子15 g，丹参15 g，红花6 g。以上中药均为颗粒剂，由广东一方制药有限公司生产。日1剂，分早、晚2次饭后冲服。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗6个月。

1.4 观察指标及方法 ①对2组治疗前后中医证候主症气短懒言、倦怠乏力、夜尿多、腰膝痠软、恶心、呕吐、食少纳呆、肢体困重、面色晦黯进行量化评分，根据症状严重程度分别记0、2、4、6分，评分越高症状越重[6]。②采集2组患者治疗前后晨起空腹肘静脉血 4 mL，2000 r/min离心 10 min,分离血清,采用全自动生化分析仪(AU400型，日本奥林巴斯株式会社)检测肾功能相关指标血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)，计算肾小球滤过率(eGFR)[8]。留取24 h尿液，检测24 h尿蛋白定量。③采集2组患者治疗前后晨起空腹肘静脉血6 mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测炎症指标TNF-α、IL-6、CRP；采用流式细胞仪(FACS Calibur型，美国 BD公司)检测外周血单个核细胞Toll 样受体4(TLR4)表达。

1.5 中医证候疗效标准[6]根据中医证候总评分判断疗效。显效：中医证候总评分减少≥70%；有效：30%≤中医证候总评分减少<70%；无效：中医证候总评分减少<30%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6 临床疗效标准[9]显效: eGFR增加≥20%；有效：eGFR增加≥10%；稳定：eGFR无降低或增加<10%；无效：eGFR降低。总有效率=(显效例数+有效例数+稳定例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组病例情况 治疗过程中治疗组脱落3例，对照组脱落4例，最终治疗组37例、对照组36例完成试验。

2.2 2组中医证候疗效比较 治疗组中医证候总有效率81.08%(30/37)，对照组69.44%(25/36)，2组中医证候总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组中医证候疗效优于对照组。见表1。

表1 2组中医证候疗效比较 例(%)

2.3 2组临床疗效比较 治疗组临床总有效率83.78%(31/37)，对照组72.22%(26/36)，2组临床总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

2.4 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.5 2组治疗前后肾功能相关指标比较 2组治疗后血Cr、24 h尿蛋白定量均较本组治疗前降低(P<0.05)，eGFR较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后Cr、24 h尿蛋白定量均低于对照组(P<0.05)，eGFR高于对照组(P<0.05) 。见表4。

表4 2组治疗前后肾功能指标比较 M(P25，P75)

2.6 2组治疗前后炎症指标及TLR4比较 2 组治疗后 IL-6、TNF-α、CRP及TLR4水平均较本组治疗前降低(P<0.05) ，且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表5。

2.7 2组不良反应比较 治疗过程中，治疗组发生胃肠道反应(轻度腹泻、口干)3例，对照组发生胃肠道反应2例。均未予特殊处理后自行消失。

表5 2组治疗前后炎症指标及TLR4比较

3 讨论

近年来，研究显示CKD患病率逐年上升，全球总患病率达14.3%[10]。流行病学研究显示，我国18岁以上人群CKD患病率为10.8%[11]。由于CKD的并发症多、死亡率高，因此如何在发病早期采取有效的干预措施，延缓CKD进展，提高患者生活质量，引起了医学界的广泛关注[12]。研究显示，在CKD病情进展过程中，有炎症因子的驱动因素，炎症因子促进氧化进程，体内存在微炎症状态[13]。CKD患者体内微炎症状态促进肾功能恶化，此外微炎症状态与贫血、动脉粥样硬化及营养不良等并发症的发生发展关系密切[14]。CKD患者存在微炎症状态，而微炎症状态临床症状不典型，却严重影响患者的生活质量及疾病预后[15]。因此，如何改善CKD患者的微炎症状态，逐渐成为近年来肾脏疾病研究领域的重要方向。现代医学认为，CKD的诊治以积极控制原发疾病如原发性高血压、2型糖尿病等为主，同时积极对症治疗，营养支持，延缓肾功能进一步恶化。

中医学并无CKD病名，根据临床特点可归为虚劳、腰痛、水肿等范畴，多因先天禀赋不足，久病不治或失治，导致脾肾虚弱，外加长期饮食肥甘厚味，内生湿浊，蕴久气血瘀滞，湿浊瘀血互结，阻于肾络，从而出现腰痠、乏力、下肢水肿等脾肾两虚、瘀浊内阻之证，故CKD早中期以本虚标实为主，脾肾两虚为本，血瘀、湿浊为标。补肾活血祛湿方中杜仲、菟丝子、山茱萸补肾涩精；黄芪、山药补脾益肾；桂枝助阳化气；生地黄、葛根滋阴生津；白芍养血调经；萹蓄利水通淋；土茯苓、泽泻、猪苓、薏苡仁祛浊利水；丹参、红花活血化瘀，防瘀浊互结，缠绵难愈。全方益肾补脾，活血祛湿，攻补兼施，扶正而不留邪，祛邪而不伤正。

本研究结果显示，治疗组中医证候和临床总有效率均高于对照组(P<0.05)，治疗组中医证候疗效和临床疗效均优于对照组。2组治疗后中医证候各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。说明补肾活血祛湿方治疗CKD切中病机，能改善患者气短懒言、倦怠乏力、夜尿多、腰膝痠软、恶心呕吐、食少纳呆、肢体困重、面色晦黯中医证候，提高中医证候疗效和临床疗效。2组治疗后 Cr、24 h尿蛋白定量均较本组治疗前降低(P<0.05)，eGFR较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后Cr、24 h尿蛋白定量均低于对照组(P<0.05)，eGFR高于对照组(P<0.05)，说明补肾活血祛湿方治疗CKD能显著改善患者肾功能，降低尿蛋白。CKD患者多存在慢性微炎症状态[16]，血液中IL-6、CRP、TNF-ɑ等轻度升高是微炎症的标志[17]。研究显示，IL-6、CRP、TNF-ɑ与受损的肾组织细胞结合，并沉积于肾小球、肾小管间质等肾组织中，使肾脏固有细胞功能紊乱，从而激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，同时上调转化生长因子β(TGF-β)表达，刺激成纤维细胞增殖和细胞外基质(ECM)沉积，加快肾小球硬化、肾间质纤维化及肾小管萎缩进程[18-20]。近年来研究表明，TLR4作为介导病原体识别和免疫活化的受体蛋白，诱发相关炎症产生的同时也可介导自噬异常，而自噬异常参与多种肾脏疾病的发生发展[21]。本研究结果显示，2组治疗后IL-6、TNF-α、CRP及TLR4水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。说明补肾活血祛湿方能降低CKD患者炎症指标水平，改善患者微炎症状态。

综上所述，补肾活血祛湿方能改善CKD患者肾功能，同时有效降低患者外周血单个核细胞TLR4表达及炎症水平，改善中医证候，提高临床疗效。