他汀类药物对动脉瘤性蛛网膜下腔出血的系统评价和Meta分析

董佳利

【摘要】目的：系统评价和 Meta 分析他汀类药物对动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）的效果。方法：检索 PubMed、Embase、CBM、万方数据库等数据库，查找有关aSAH后服用他汀类药物的所有随机对照试验（RCT）、观察性研究（OS），检索时限均从建库至2020年9月。结果：共纳入 aSAH.13篇，其中 RCT.8篇， OS.5篇，共纳入2604例患者，他汀组1183例，对照组1421例。对文献中提取的数据进行 Meta 分析示：他汀类药物可以降低aSAH后血管痉挛（RR 0.78，95%CI 0.70～0.88， P <0.05）及延迟性缺血性神经功能缺损（RR 0.74，95%CI 0.59～0.93， P =0.01）;在改善不良预后（RR 1.02，95%CI 0.89～1.16， P =0.79）及降低死亡率（RR 0.96，95%CI 0.72～1.28， P =0.80）方面，两组差异无统计学意义。结论：与非他汀组相比，他汀组可以降低aSAH后血管痉挛及延迟性缺血性神经功能缺损的发生，但不能改善不良预后、降低死亡率。

【关键词】他汀类药物;动脉瘤性蛛网膜下腔出血;血管痉挛;延迟性缺血性神经功能缺损;预后【中图分类号】R971. R743.35【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2022）06-0162-05

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarach-noidhemorrhage，aSAH）主要是因颅血管发生破裂后引起的局部出血，血液外溢至蛛网膜下腔而产生的一种综合症。患者会伴随剧烈的头部疼痛、恶心、呕吐等症状，又称原发性蛛网膜下腔出血，占所有卒中患者的10%左右[1]。研究数据显示aSAH的平均年发病率为9.1/10万[2]。尽管他汀类药物有除降脂作用外的其他作用，如抗炎、抗氧化等神经保护作用[3-4]。但他汀类药物在aSAH的研究结果互不一致，死亡率和致残率仍很高，本研究严格纳入和排除标准，评价他汀类药物对aSAH后血管痉挛、延迟性缺血性神经功能障碍（delayed ischemic neurological de?cits，DINDs）、不良预后及死亡率发生的影响，以期指导临床。大量证据表明他汀类药物具有降脂、神经保护等多效性作用，但其对aSAH预后的影响仍然存在争议。因此，笔者进行了一项系统评价和Meta分析，以全面调查aSAH后使用他汀类药物的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料

两个检索者独立搜索以下数据库： PubMed、 Embase、CBM、万方数据库，同时不受语言限制，搜索时间均从建库到2020年9月。在搜索中使用以下主题词结合自由词，英文检索词：“aneurysm subarachnoidhemorrhage”AND“statins”OR“Hydroxymethylglutaryl CoA Reductase Inhibitors”。中文检索词：“动脉瘤性蛛网膜下腔出血”AND“他汀类药物”OR“3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶 A 还原酶抑制剂”OR“辛伐他汀OR 普伐他汀OR洛伐他汀OR氟伐他汀OR 阿托伐他汀 OR瑞舒伐他汀”。手动搜索所有相关文章的参考列表以获得其他研究。

纳入标准：（1）有关他汀类药物对aSAH患者疗效的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或观察性研究（observational study，OS）;（2）有他汀类药物使用类型、剂量、开始及持续时间的研究;（3）评估结果包括血管痉挛发生率、死亡率、 DINDs 以及神经恢复情况。

排除标准：（1）未获得全文和重复研究;（2）由于创伤、肿瘤等所致蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）;（3）没有评价标准的研究;（4）他汀类药物开始服用时间和剂量不清楚的研究。

1.2数据提取和研究质量

有两个评价员根据纳入和排除标准筛选文章，遇见分歧数据提取交由第三方解决。从每项研究中提取的数据如下：研究的第一作者，研究类型，研究对象的基本特征，他汀种类及剂量，结局指标血管痉挛等。 RCT质量评估采用改良Jadad评判标准; OS质量评估采用新修订版渥太华量表（new revised ottawa scale， NOS）进行评估。

1.3结局指标的定义

4项研究明确报道血管痉挛为经颅多普勒超声（TCD）血管流速>120cm/s，2项研究报道TCD 血管流速>160cm/s，2项研究报道TCD 血管流速>200cm/s、 LR>3，1项研究明确血管痉挛为造影血管直径降低25%及以上，另2项研究通过血管造影或临床症状观察。 DINDs被定义为 GCS评分下降≥2分或持续≥2 h 无法解释的新局灶性神经功能缺损或通过TCD 或血管造影证实。不良预后是指改良 Rankin 量表（mRS）评分3～5/4～5分或格拉斯哥预后评分（GOS）1～2/1～3分。

1.4统计学方法

所有的计算使用RevMan 5.3统计学软件进行，如纳入研究具有足够同质（P>0.05和 I?≤50%），采用固定效应模型（?xed e?ect model，FE），计算RR值及95% CI;反之采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1研究的描述

初步确定了510篇潜在研究，在审查标题和摘要，删除重复不相关文献后，剩下13篇纳入，分别是RCT 8篇和 OS 5篇，见表1。

2.2他汀类药物对aSAH后血管痉挛的影响

他汀类药物对aSAH后血管痉挛的影响共11篇文献，他汀组样本量741例，对照组958例，其中RCT 7篇， OS 4篇。 Meta分析结果，异质性示 P =0.263，I?=19%，用 FE行整合统计量，结果两组差异有统计学意义，表明他汀类药物可以降低aSAH后血管痉挛（P<0.05， RR=0.78，95%CI 0.70～0.88），见图1。

2.3他汀类药物对aSAH后DINDs的影响

共9篇文献，他汀组样本量461例，对照组样本量683例，其中RCT 6篇， OS 3篇。 Meta分析结果，异质性示 P =0.326， I?=7%，采用FE进行整合统计量，得到结果两组差异有统计学意义，表明他汀类药物可以降低aSAH后DINDs（P=0.01，RR=0.74，95%CI 0.59～0.93），见图2。

2.4他汀类药物对aSAH后总不良预后的影响

共11篇文献，不良的功能预后为mRS≥3分或 GOS≤3分，他汀组样本量1145例，对照组样本量1382例，其中RCT 6篇，OS 4篇。 Meta分析结果，异质性示P=0.526， I?=14%，采用FE进行整合统计量，得到结果两组差异无统计学意义（P=0.79，RR=1.02，95%CI 0.89～1.16），见图3。

2.5他汀类药物对aSAH后死亡率的影响

共7篇文献，他汀组样本量805例，对照组样本量827例，其中RCT 6篇， OS 1篇。 Meta分析结果，异质性示 P =0.856， I?=13%，采用FE进行整合统计量，得到结果两组差异无统计学意义（P =0.80，RR=0.96，95%CI 0.72～1.28），见图4。

3 讨论

在aSAH患者预后的影响因素中，脑血管痉挛引发的迟发性脑缺血是决定性因素[5]。现阶段，虽然临床还没有明确aSAH相关脑血管痉挛及延迟性脑缺血的发病机制，但是有研究表明[6]，微血管自我调节能力障碍、内皮功能障碍等多种病理因素和其相关。近年来，基础及临床试验研究证实[7]，他汀类药物能够对肿瘤进行预防，调节免疫，保护神经等。 McGirt 等[8]在2002年就对大鼠 SAH 后预防性应用辛伐他汀改善脑血管痉挛的作用进行了首次报道，结果表明，治疗2周后，大鼠大脑中动脉管径扩大，神经功能缺失减少。有学者应用40 mg普伐他汀或安慰剂治疗aSAH患者80例[9]，持续2周，结果表明，脑缺血发生率降低了83%，致死率降低了75%，該研究首次报道了急性 SAH 治疗中他汀类药物的应用效果。有学者回顾性研究了 SAH 患者115例的临床资料[10]，结果表明，他汀类药物能够对症状性脑血管痉挛进行积极预防。但是，现阶段，仍然缺乏统一的研究结论。

Kramer等[11]应用80mg/d辛伐他汀治疗aSAH患者71例，持续2周，结果表明，辛伐他汀能够对迟发性脑缺血、脑血管痉挛进行有效预防。近年来， Kirkpatrick 等[12]的一项大样本多中心随机试验结果表明，他汀类药物治疗aSAH的安全性较高，但是无法对患者的迟发性神经功能障碍进行改善，因此也就无法对患者预后进行改善。Su等[13]分析了6项 RCT研究，结果表明，应用他汀类药物能够降低患者死亡率，改善患者迟发性神经功能障碍，但是无法对神经功能、血管痉挛进行改善，预后不良。

本研究分析表明，他汀类药物组与对照组相比，可降低aSAH后血管痉挛及DINDs 的发生，但不良预后的发生和死亡率方面与对照组相比差异无统计学意义，这也证实了他汀类药物的多效性，同时与多项研究相符，支持他汀类药物作为aSAH患者的日常护理中的常规使用，进一步肯定了他汀类药物在脑卒中一、二级预防中的关键作用[14-15]。尽管本研究制定了严格的纳入和排除标准，比以往Meta分析纳入研究类型及样本量更多，他汀类药物对降低aSAH后血管痉挛及 DINDs 的可信度更高，但由于所纳入研究对死亡时间统计不一致和不良预后定义不同，也未进行亚组分析限制得出有统计意义的结果。本研究没有找到合适的中文文献，可能限制本研究的实用性。再次，虽然我们制定严密的检索计划，可能还漏检部分了文章。

总之，本研究表明他汀类药物可减少低aSAH后血管痉挛及DINDs地发生。由于本分析纳入的研究存在小样本量研究，最后需要更多的大样本、多中心 RCT 来证实他汀类药物在aSAH的影响。

参考文献

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[2]  Linn FH ，Rinkel GJ ，Algra A ，et al. Incidence ofsubarachnoid hemorrhage：role of region，year，and rate of computed tomography：a meta-analysis [J]. Stroke;a journal of cerebral circulation，1996，27（4）：625-629.

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[10]  Lynch JR，Wang H，McGirt MJ，et al. Simvastatin reducesvasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage： results of a pilot randomized clinical trial[J]. Stroke，2005，36（9）：2024-2026.

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[12]  Kirkpatrick PJ，Turner CL，Smith C，et al. Simvastatinin aneurysmal subarachnoid haemorrhage（STASH ）： a multicentrerandomised phase 3 trial[J]. Lancet Neurol，2014，13（7）：666-675.

[13] Su SH，Xu W，Hai J，et al. Effects of statins-use for patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Sci Rep，2014（4）：4573-4579.

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（收稿日期：2021-06-15）