血清Cys-C、UA、CD4+、CD8+与脑梗死颅内动脉狭窄的关系及影响因素分析

李大军， 金 平

脑梗死为多种原因引起的脑组织供血不足，可导致局部脑细胞缺血、缺氧，进一步诱发脑细胞坏死而造成脑神经功能损伤[1]。该病占全部脑卒中大约80%，好发于中老年群体，可严重影响患者的生命健康[2]。已有研究指出，颅内动脉狭窄是脑梗死的主要病理基础[3]。高血压、血脂异常、糖尿病公认是脑梗死的独立危险因素；近年来的研究发现，颅内动脉狭窄还与肾病、高尿酸血症及免疫抑制等有关[4～6]。血清胱抑素C(Cys-C)为肾小球滤过率变化的反映指标，可参与炎症和动脉粥样硬化等的发生及发展；高尿酸(uric acid，UA)可造成机体内皮细胞失调、激活血小板、造成凝血功能异常、形成血栓；T细胞亚群具有维持机体免疫平衡作用，其功能失调可导致细胞炎症因子释放，损伤血管壁，造成动脉粥样硬化。但目前，临床关于血清Cys-C、UA、T细胞亚群与颅内动脉狭窄的关系及机制研究报道较少。基于此，本研究探讨血清Cys-C、UA、T细胞亚群与脑梗死颅内动脉狭窄的关系，并分析其影响因素，以期为脑血管病的预防提供参考。结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年6月-2021年9月在我院住院的124例脑梗死患者的临床资料。其中男性74例，女性50例；年龄36～89岁，平均(69.46±6.49)岁。病例纳入标准：(1)入选病例均符合脑血管病学术会议制定标准[7]，且经头部MRI证实为脑梗死者；(2)发病时间<7 d；(3)临床资料完整。排除标准：(1)严重的肝肾功能受损者；(2)急性心肌梗死、心源性脑栓塞者；(3)急慢性感染、恶性肿瘤等疾病者；(4)夹层动脉瘤、结缔组织疾病等所致的颅内动脉狭窄者；(5)近期使用利尿剂、免疫抑制剂及雌孕激素等药物可能影响患者血清UA、Cys-C水平等者。入选患者均完成头部MRA或/和CTA检查，根据颅内大血管近端狭窄程度分为无狭窄组(36例)、轻度狭窄组(43例)及中重度狭窄组(45例)。

1.2 颅内动脉狭窄的评估标准 所有患者入院后均行头部MRA或/和CTA检查，采用飞利浦1.5T磁共振和飞利浦64排螺旋CT，显示颅内动脉情况，包括大脑前动脉、中动脉、后动脉及基底动脉等。颅内动脉狭窄程度依据颅内动脉近端狭窄程度进行分组：无狭窄组、轻度狭窄组(狭窄率<50%)、中重度狭窄组(狭窄率≥50%)。

1.3 资料收集 (1)临床资料：包括性别、年龄、体重指数(BMI)、心率，收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、吸烟史、饮酒史、基础疾病(冠心病、高血压、糖尿病、既往卒中史等)、血糖[空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、血脂[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]、同型半胱氨酸(Hcy)、纤维蛋白原(FIB)。(2)生化指标检测：患者入院后均抽取外周肘静脉血3 ml，及时送至检验科，高速离心分层(3000 r/min，离心10 min，离心半径10 cm，分离血清。血清UA、Cys-C均使用罗氏cobas c702全自动生化分析仪测定；采用流式细胞仪检测T细胞亚群(CD4+T细胞和CD8+T细胞)。

2 结 果

2.1 一般资料比较 3组患者性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、冠心病史、SBP、DBP、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c及Hcy水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而3组高血压发生率、TC值差异均具有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 两组一般资料比较

2.2 脑梗死患者CysC、UA及T细胞亚群水平比较 单因素结果显示，3组血清Cys-C、UA、CD4+T细胞、CD8+T细胞比较差异有统计学意义(P<0.05)；且血清Cys-C、UA、CD4+T细胞水平无狭窄组<轻度狭窄组<中重度狭窄组(P<0.05)；CD8+T细胞水平，无狭窄组>轻度狭窄组>中重度狭窄组(P<0.05)(见表2)。

表2 脑梗死患者CysC、UA及T细胞亚群水平比较

2.3 CysC、UA及T细胞亚群水平与与脑梗死颅内动脉狭窄的关系 Spearman相关结果显示，血清Cys-C、UA、CD4+T细胞与脑梗死颅内动脉狭窄均呈正相关(r=0.532、0.666、0.596，P<0.05)；CD8+T细胞脑梗死颅内动脉狭窄程度呈负相关(r=-0.513，P<0.05)。

2.4 脑梗死颅内动脉狭窄的多元Logistic回归分析 以因变量“无狭窄组”为参考类别，轻度狭窄组及中重度狭窄组相对于无狭窄组，“高血压史、TC、血清Cys-C、UA、CD4+T细胞、CD8+T细胞”变量系数均小于0.001，提示高血压史、TC、Cys-C、UA、CD4+T细胞高表达及CD8+T细胞低表达是引起脑梗死颅内动脉狭窄的危险因素(P<0.05)(见表3)。

表3 脑梗死颅内动脉狭窄的多元Logistic回归分析

2.5 CysC、UA、T细胞亚群对颅内动脉狭窄的评估价值 ROC曲线结果显示，血清Cys-C、UA、CD4+T细胞、CD8+T细胞评估颅内动脉狭窄的AUC分别为0.843、0.930、0.885、0.831；以ROC曲线靠左上方约登指数的最大切点作为最佳临界值，该点预测敏感度、特异度：Cys-C为90.6%、65.5%，UA为93.8%、83.3%；CD4+T细胞为90.6%、72.6%；CD8+T细胞为69.0%、90.6%，预测价值较好(见表4，见图1、2)。

表4 CysC、UA、T细胞亚群对颅内动脉狭窄的评估价值

图1 CysC、UA及CD4+T细胞对颅内动脉狭窄的ROC曲线

图2 CD8+T细胞对颅内动脉狭窄的ROC曲线

3 讨 论

脑梗死为是脑血液供应障碍所致局部脑组织坏死，是卒中的最常见类型。颅内动脉粥样硬化性狭窄为脑梗死的主要病理基础，其致脑梗死的机制表现为：(1)低灌注；(2)斑块破裂、出血或生长导致狭窄处血栓形成；(3)斑块脱落致狭窄部位远端栓塞；(4)动脉狭窄处斑块直接压迫穿支动脉导致闭塞。故早期明确及预防颅内动脉狭窄至关重要[8]。

既往较多研究显示，高血压、血脂异常、糖尿病为心脑血管疾病的危险因素，随临床研究的深入，较多研究者发现肾病、高尿酸血症及免疫抑制等与该病的发生均有关。Cys-C为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在炎症的发生、动脉硬化性血管病变的病理发展过程中均具有重要作用。有研究指出，Cys-C水平升高为颅内动脉狭窄的危险因素，其可对血管平滑肌的迁移及增殖产生直接诱导作用，且其巯基氧化过程可生成大量氧自由基，氧化低密度脂蛋白，使泡沫细胞形成增多，增厚血管内膜，导致管腔硬化狭窄[9，10]。另刘科等[11]文献报道，Cys-C其降解产物均可对粒细胞的吞噬及趋化功能产生干预作用，进一步诱发动脉粥样硬化。本研究中，脑梗死患者颅内动脉无狭窄组的血清Cys-C显著低于狭窄组，且Cys-C水平随狭窄程度的加重而升高。另多元Logistic回归显示，相对于无狭窄组，轻度狭窄组及中重度狭窄组血清Cys-C变量系数均具有显著性。该结果与陶飞等[12]报道的结果具有一致性，提示Cys-C高表达是引起脑梗死颅内动脉狭窄的危险因素。

近年来，高尿酸血症发病率呈逐年上升趋势，UA为体内嘌呤代谢产物。文献证实，高尿酸血症与饮酒、肥胖、肾病及代谢综合征等密切相关；其水平升高不仅可增加脑梗死的发病风险，而且也是发生动脉粥样硬化狭窄的危险因素之一[13]。本研究中，血清UA水平颅内动脉无狭窄组显著低于狭窄组，且UA水平随狭窄程度的加重而升高；多元Logistic回归显示，高UA为脑梗死患者颅内动脉狭窄的危险因素。推测其机制为：(1)高UA水平可促发脂质氧化，并产生氧自由基，进而导致血管内膜平滑肌增生及纤维化损伤，促使颅内动脉粥样性硬化发生；(2)高UA可激活血小板功能，致使机体凝血异常，形成血栓，造成斑块破裂，增加颅内动脉狭窄脑梗死风险；(3)高UA水平可激活白细胞，促进其黏附及聚集，释放炎症因子，损伤血管壁，加速了动脉粥样硬化的发生及发展[14]。

动脉粥样硬化也与T细胞具有一定的相关性[15]。T细胞可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞两个亚群，T细胞亚群具有维持机体免疫平衡作用。本研究中，颅内动脉无狭窄组患者的CD4+T细胞少于狭窄组，CD8+T细胞多于狭窄组；且Logistic回归显示，CD4+T细胞增多及CD8+T细胞减少是引起脑梗死颅内动脉狭窄的危险因素。以上结果提示，CD4+T细胞激活及CD8+T细胞抑制可能共同参与脑梗死颅内动脉狭窄的发生及发展过程。动脉粥样硬化过程中，CD4+T细胞可对炎症细胞因子表达产生调节作用，进而活化并增殖CD4+T细胞，经胞间相互作用后，促进细胞因子释放并作用于巨噬细胞，激活后形成免疫活性细胞，并经催化作用沉积于动脉壁中，损害动脉壁；而CD8+T细胞可通过粒酶途径特异性识别靶细胞表面的抗原肽，诱导炎症细胞因子死亡，降低血管壁损伤[16]。

《中国脑血管病一级预防指南2019》[17]明确指出：脑梗死发病率的降低关键在于预防，其中一级预防为重点内容，主要表现为脑梗死危险因素的早期明确及干预。而本研究中，高血压、血脂异常、高Cys-C、高UA及CD4+T细胞升高、CD8+T细胞降低均为颅内动脉狭窄的危险因素；ROC曲线显示，血清Cys-C、UA、CD4+T细胞、CD8+T细胞对颅内动脉狭窄的预测均具有一定价值。故临床可加强控制及监测，以降低颅内动脉狭窄的发生率。

综上所述，血清Cys-C、UA、CD4+T细胞升高及CD8+T细胞降低为脑梗死颅内动脉狭窄的危险因素，且随颅内动脉狭窄程度的加重，Cys-C、UA、CD4+T细胞升高，CD8+T细胞降低。本研究不足之处为单中心的回顾性研究，且样本量较小，可能存在一定程度的偏倚，有待开展多中心、大样本、前瞻性的进一步研究。