老年轻度认知障碍患者血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平对并发吞咽功能障碍的影响及临床转归预测效能

李江花，王悦，闻燕，贾小翠，李侠，芦佳玉

1 河北中石油中心医院体检科，河北 廊坊 065000；2 河北中石油中心医院保健与老年医学科

认知障碍是缺血性脑卒中最常见的后遗症，缺血病灶越大、时间越长，并发认知障碍的风险越高，患者的预后越差［1］。研究发现，认知障碍程度对脑卒中患者的摄食—吞咽功能及康复治疗效果存在显著影响，认知障碍程度越重，摄食—吞咽障碍发生率越高，且患者的摄食—吞咽功能越差，患者疾病转归越差［2］。因此，积极探索脑卒中后认知障碍并发吞咽功能障碍的患病机制，对疾病的治疗、预后改善具有重要意义。国内外研究显示，血清胱抑素C（Cys C）、脑源性神经营养因子（BDNF）、视锥蛋白样蛋白1（VILIP-1）与脑卒中患者神经功能损伤程度密切相关，可作为评估认知功能障碍的标志物［3-5］。但各指标与老年轻度认知障碍患者并发吞咽功能的关系尚无研究报道。本研究分析了老年轻度认知障碍患者血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平对并发吞咽功能障碍的影响，并评价各指标对患者临床转归的预测效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2020年12月我院收治的150例老年轻度认知障碍患者，纳入标准：①年龄60～80 岁；②缺血性脑卒中后认知障碍；③简易精神状态检查量表（MMSE）评分21～26 分；④病情稳定，神志清楚，能配合医师的简单指令。排除标准：①伴抑郁、精神分裂、躁狂症等精神疾病；②严重感染性疾病、血液系统疾病、传染性疾病及恶性肿瘤；③心、肺、肝、肾脏器功能损伤；④近3 个月内有骨折、外科手术；⑤有出血倾向。吞咽功能障碍的诊断参照“Any Two”吞咽筛查方案［6］，同时具有下列症状2 项及以上即可确诊：失音、构音障碍、咽反射异常、自主咳嗽异常、饮水后咳嗽、饮水后声音改变。150例患者中，并发吞咽功能障碍75例（观察组），男34例、女41例，年龄（74.26±6.12）岁，病程（35.12±2.17）d，受教育年限（7.35 ± 2.19）年，合并糖尿病32例、高血压37例、高脂血症45例，吸烟32例、饮酒30 例；未并发吞咽功能障碍75 例（对照组），男30例、女45 例，年龄（68.58 ± 5.94）岁，病程（28.81 ±2.25）d，受教育年限（7.35 ± 2.19）年，合并糖尿病28例、高血压31例、高脂血症40例，吸烟34例、饮酒27 例。两组比较，观察组年龄、病程高于对照组（P均＜0.05），性别、受教育年限、合并症、吸烟及饮酒情况比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。本研究通过医学伦理学审核，患者本人或其直系亲属签署知情同意书。

1.2 血清Cys C、BDNF、VILIP-1 检测方法 采集两组入院时的外周静脉血5 mL，以3500 r/min 离心5 min，分离血清。采用免疫比浊法检测Cys C，试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司；酶联免疫吸附法测定BDNF，试剂盒购自青岛捷世康生物科技有限公司；双抗体夹心酶联免疫吸附法测定VILIP-1，试剂盒购自上海科兴生化试剂有限公司。

1.3 观察组治疗及临床转归评估方法 从入院第2 d开始，由专业康复医师指导患者进行吞咽康复训练治疗，包括舌肌锻炼、颊肌锻炼方法、呼吸锻炼法、咽喉肌锻炼法，1 次/d，连续治疗4 周。治疗前及治疗4 周后对患者进行洼田饮水试验评分。0 分：5 s内一次性顺利咽下30 mL 温水；2 分：5～10 s 内分2次及以上咽下30 mL 温水，无呛咳；4分：5～10 s内1次咽下30 mL温水，但有呛咳；6分：5～10 s内分2次及以上咽下30 mL 温水，且有呛咳；8 分：10 s 内不能全部咽下30 mL 温水，且有呛咳。根据洼田饮水试验评分评估患者的临床转归，评分达到0、2分，或提高2分及以上为有效，否则为无效。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数描述，采用χ2检验。采用Pearson 相关分析血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平与洼田饮水试验评分的相关性；以年龄、病程、Cys C、BDNF、VILIP-1 为自变量（赋值：年龄60～70岁=1，＞70 岁=2；病程≤30 d=1，＞30 d=2；血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平以平均值为界，≤平均值=1，＞平均值=2），以患者是否并发吞咽功能障碍为因变量，采用Logistic 多因素回归分析患者并发吞咽功能障碍的影响因素；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析Cys C、BDNF、VILIP-1 单独及联合对患者临床转归的预测效能，联合预测实施Logistic 二元回归拟合。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平比较 观察组血清Cys C、VILIP-1 水平较对照组升高，BDNF水平较对照组降低（P均＜0.01）。见表1。

表1 两组血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比较（±s）

表1 两组血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.01。

组别观察组对照组n 7575 Cys C（mg/L）1.57±0.31*1.06±0.28 BDNF（ng/mL）18.74±2.13*25.69±3.27 VILIP-1（pg/mL）574.25±49.83*405.96±54.31

2.2 并发吞咽功能障碍的影响因素分析结果 经Logistic 回归分析，结果显示，年龄、病程及血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平均为老年轻度认知障碍患者并发吞咽功能障碍的影响因素（P均＜0.05）。见表2。

表2 并发吞咽功能障碍的影响因素分析结果

2.3 不同临床转归患者洼田饮水试验评分及血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平比较 并发吞咽功能障碍患者治疗4 周后，有效52 例、无效23 例。有效患者治疗前的洼田饮水试验评分及血清Cys C、VILIP-1水平较无效患者降低，BDNF 水平较无效患者升高（P均＜0.01）。见表3。

表3 不同临床转归患者治疗前的洼田饮水试验评分及血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比较（±s）

表3 不同临床转归患者治疗前的洼田饮水试验评分及血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比较（±s）

注：与无效患者比较，*P＜0.01。

临床转归有效无效n 5223洼田饮水试验评分（分）4.87±0.54*5.62±0.94 Cys C（mg/L）1.22±0.43*2.36±0.59 BDNF（ng/mL）20.14±4.12*15.57±3.58 VILIP-1（pg/mL）524.94±50.12*685.73±59.41

2.4 血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平与洼田饮水试验评分的关系 观察组血清Cys C、VILIP-1 水平与洼田饮水试验评分呈正相关（r分别为0.581，0.563，P均＜0.05），血清BDNF 水平与洼田饮水试验评分呈负相关（r=-0.784，P＜0.05）。

2.5 血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平对临床转归的预测效能 ROC 曲线分析结果显示，血清Cys C、BDNF、VILIP-1、洼田饮水试验评分联合预测患者临床转归的曲线下面积（AUC）为0.980，敏感度、特异度分别为95.65%、92.78%，均高于单独指标检测。见表4。

表4 血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平及洼田饮水试验评分对患者临床转归的预测效能

3 讨论

认知是脑的高级功能活动，而吞咽是一个复杂的神经反射活动，整个吞咽过程需要完整的认知及行为功能参与。缺血性脑卒中是引发认知功能障碍的高危因素，而认知功能障碍常会引发吞咽功能障碍，长期吞咽功能障碍可导致机体营养缺乏、水电解质紊乱等，不利于患者预后改善［7-8］。临床迫切需要寻找敏感的根据来评估认知障碍并发吞咽功能障碍，以指导康复训练计划和后续治疗。

Cys C 是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族2 成员，在人体液中广泛分布，以脑脊液中含量最高，其在人体内主要发挥抑制组织蛋白酶B 的作用，参与人体各类心脑血管病变的发生发展［9］。大量研究显示，血清Cys C 水平升高与缺血性脑卒中患者的认知功能障碍密切相关［10-11］。Cys C 可刺激促血管平滑肌细胞合成组织蛋白酶，并与之结合，导致细胞外基质降解、沉积，引起脑细胞发生病理损害，加重神经功能损伤，促进吞咽障碍发生。VILIP-1是一种新兴的脑损伤标志物，属神经钙传感蛋白家族，主要通过影响神经元细胞内钙离子稳态、钙离子结合发挥生物学功能，在神经可塑性方面具有重要作用［12-13］。目前临床关于VILIP-1 的研究主要集中在缺血性脑卒中和阿尔茨海默病等方面，VILIP-1参与缺血性脑卒中β淀粉样蛋白的沉积和tau蛋白的磷酸化过程，这一过程可产生细胞毒性，加重神经元细胞受损，加重神经功能损伤。VILIP-1 在这一损伤过程中被释放入血，因此其血清水平升高对于神经损伤的诊断和评估具有重要意义［14］。本研究结果显示，老年轻度认知障碍并发吞咽功能障碍患者的血清Cys C、VILIP-1水平明显高于单纯轻度认知障碍患者，提示血清Cys C、VILIP-1 水平变化可能与老年轻度认知障碍患者并发吞咽功能障碍有关；多因素分析发现，血清Cys C、VILIP-1 水平升高均为老年轻度认知障碍患者并发吞咽功能障碍的危险因素，进一步表明二者在老年轻度认知障碍并发吞咽功能障碍的发生发展中发挥正向调节作用。

BDNF 为神经营养因子家族重要成员，具有促进神经细胞分化、增殖的作用，可降低外源性、内源性损伤对神经元损害，且能促进突触再生及神经递质合成，其水平升高有助于改善神经功能［15］。本研究结果显示，老年轻度认知障碍并发吞咽功能障碍患者血清BDNF 水平处于明显降低状态，且与患者并发吞咽功能障碍显著相关，提示BDNF 可能在疾病的发生发展中发挥负向调节作用。血清BDNF 水平下降后，其促进神经细胞分化、增殖等生物学活性降低，导致外源性、内源性损伤对神经元损害增加，从而加重认知功能障碍，增加吞咽功能障碍发生的风险。

本研究进一步采用Pearson 相关系数模型分析，发现老年轻度认知功能障碍并发吞咽功能障碍患者血清Cys C、VILIP-1 水平与洼田饮水试验评分呈正相关，BDNF 水平与洼田饮水试验评分呈负相关，提示上述血清指标可在一定程度上反映老年轻度认知功能障碍并发吞咽功能障碍患者的吞咽功能障碍程度，进一步证实了Cys C、BDNF、VILIP-1参与并发吞咽功能障碍的患病过程。基于此，笔者推测血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平变化可能预测老年轻度认知功能障碍并发吞咽障碍患者疾病转归，通过ROC曲线分析发现，血清Cys C、BDNF、VILIP-1及洼田饮水试验评分预测的AUC 均＞0.8，具有一定预测效能，尤其是Cys C、BDNF、VILIP-1 联合预测的AUC 达0.980，可为临床预测患者疾病转归提供更准确数据参考，有助于指导相关治疗方案的制定。本研究发现年龄＞70 岁、病程＞30 d 可增加老年轻度认知障碍患者并发吞咽功能障碍的风险，对于存在上述因素的患者，应加强治疗干预，尽量降低吞咽功能障碍发生风险，或将有助于改善患者预后。

综上所述，血清Cys C、BDNF、VILIP-1 参与了老年轻度认知障碍患者并发吞咽功能障碍的发生发展过程，与患者的吞咽功能障碍密切相关，其与洼田饮水试验评分联合能够预测患者吞咽功能障碍的治疗转归情况，具有较高的临床应用价值。