厚朴麻黄汤为主方治疗慢性支气管炎合并肺气肿疗效的Meta评价

史永兴 邢爽洁 左万里

1.湖南中医药大学,湖南 长沙 410006;2.广东省江门市中心医院,广东 江门 529000

慢性支气管炎(chronic bronchitis，CB)简称慢支，是以咳嗽、咯痰为主要症状，或伴喘息的慢性非特异性炎症[1]。CB若未得到有效治疗，进一步发展常合并肺气肿。目前西医治疗主要是采用抗生素及对症治疗，有一定临床疗效，但并不理想[2]，亟待寻找安全有效的干预措施。厚朴麻黄汤是出自《金匮要略》的经典方剂，具有宣肺降气、化痰止咳平喘等功效。本研究检索公开发表的厚朴麻黄汤为主方治疗慢性支气管炎合并肺气肿的RCT研究，系统评价其疗效及安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机系统检索中国知网数据库(CNKI)，中国生物医学文献数据库(CBM)，维普数据库(VIP)，万方数据库(WANGFANG)及PubMed、Embassy、Cochrane图书馆等，文献检索语种不限，检索年限从建库至2021年4月1日，中文检索词：厚朴麻黄汤、慢性支气管炎、慢支、慢性支气管炎急性加重、慢支急性加重、肺气肿、随机对照实验、随机等；英文检索词：Houpomahuangtang、Chronic bronchitis、Exacerbating of chronic bronchitis、CB、AECB、Emphysema、bronchitis、RCT、randomized controlled等，依据不同数据库特点分别以主题词结合自由词、关键词进行全字段检索[3]。

1.2 文献选择

1.2.1 纳入标准 ①研究类型为包括盲法和非盲法的随机对照试验(RCTs)，语言及发表形式不限;②研究对象参照第七版《内科学》[4]、《中药新药临床研究指导原则》[5]标准;③干预措施：研究组以厚朴麻黄汤为主方治疗或联合西医常规治疗，对照组采用单纯西医常规治疗，疗程不限;④结局指标：主要指标包括临床有效率、临床治愈率，次要指标包括肺功能、血清炎性因子、金属蛋白酶含量、生存质量评分及不良反应率等。

1.2.2 排除标准 ①非RCT，或未明确表明为随机对照实验；②未提及随机或未明确随机方法或不恰当随机方法(包括按照就诊顺序、患者生日日期末位数等)；③研究收集病例总数<60例；④重复发表；⑤无法获取数据或与作者联系后仍不能获取；⑥文献内容为病例报告、综述等。

1.3 文献筛选与风险评估 由3位研究者分别独立进行初步筛选文献数据并对文献质量进行评分，如遇分歧，由全员讨论最终决定。文献质量评价采用改良版Jadad评分量表[6]对纳入文献进行评分，评分内容包括随机方法、随机隐藏、盲法使用、失访退出。每个项目按恰当、不清楚、不恰当划分0～2分，总得分为0～7分，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.4 统计学方法 采用Rev Man5.3系统对数据进行系统评价，若I2≥50% 且P<0.1，则数据间存在异质性，采用随机效应模型分析，反之则应用固定效应模型；若数据类型为二分类数据则选择相对风险度(RR)作为疗效分析统计。若为连续变量数据则采用标准化均数差(MD)作为结果分析，均采用95%的置信区间以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过检索得到90篇文献，其中90篇中文文献(CNKI=16;VIP=15;WANFANG=30;CBM=29)，0篇英文文献；剔除重复文献后为32篇文献，通过阅读题目和摘要后为27篇文献；排除综述、评论、病例分享等文献数量(n=2)和研究内容或干预措施不符合的文献(n=13)，得到12篇文献，最后排除设计不严谨的文献2篇，最终选取文献10篇。筛选文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献特征 本研究共纳入文献共10篇[7-16]，发表时间跨度为2012年至2019年，总样本数为945人，其中研究组486人，对照组459人，阳性结果分别为448人，346人。两组在年龄、病程上差异无统计学意义(P>0.05)。干预措施中均为厚朴麻黄汤为主方治疗联合西医临床常规治疗，疗程在15天～3个月不等，结局指标以临床有效率、临床治愈率为主，同时存在报道肺功能、生存质量评分、血清炎性因子、金属蛋白酶含量、不良反应率等。Jadad质量评分均为4分，纳入文献质量较低。见表2。

表2 Jadad质量评分详情况表

2.3 结果分析

2.3.1 临床有效率 所有纳入的10篇[7-16]文献均报告了临床有效率，各组数据间经异质性检验(P=0.96>0.1且I2=0%<50%)，纳入文献无明显异质性，应用固定效应模型分析，结果具有统计学意义：RR=3.14，95%CI=1.15～1.29，Z=6.70，P<0.00001。因此可以认为厚朴麻黄汤为主方治疗慢性支气管炎合并肺气肿，能提高临床有效率，且优于西医常规治疗。如图1所示。

2.3.2 临床有效率亚组分析 按照疗程分组，共纳入9篇[7,9-16]文献，亚组1(疗程21 d以内)共纳入5篇[7,9,11,13-14]研究，应用固定效应模式分析：RR=1.49，95%CI=1.13～1.33，Z=4.73，P<0.00001；亚组2(疗程大于21天)共纳入4篇[10,12,15-16]研究，固定效应模式分析：RR=1.07，95%CI=1.12～1.34，Z=4.37，P<0.00001，显示在15 d至3个月疗程中，无论短疗程与长疗程，厚朴麻黄汤为主方治疗慢性支气管炎合并肺气肿在临床有效率方面均优于西医常规治疗。如图2所示。

图1 临床有效率森林图

图2 临床有效率亚组分析森林图

2.3.3 临床治愈率 本研究共有10篇[7-16]文献报道了临床治愈率，应用固定效应模型分析：RR=17.02，95%CI=1.41～1.92，Z=6.30，P<0.00001。因此可以认为厚朴麻黄汤为主方治疗慢性支气管炎合并肺气肿，能提高临床治愈率，且优于西医常规治疗。如图3所示。

图3 临床治愈率森林图

2.3.4 肺功能

2.3.4.1 治疗后FEV1比较 共纳入2篇[9,12]文献，应用随机效应模型分析显示，厚朴麻黄汤为主方治疗与西医常规治疗相比，无显著差异[MD=0.14，95%CI=-0.04～0.61，Z=1.74，P=0.08>0.00001]。如图4所示。

图4 治疗后FEV1森林图

2.3.4.2 治疗后FEV1/FVC比较 共纳入2篇[9,12]文献，应用固定效应模型分析显示，厚朴麻黄汤为主方治疗优于西医常规治疗，结果具有统计学意义[MD=1.01，95%CI=2.57～7.75，Z=3.90，P<0.00001]。如图5所示。

图5 治疗后FEV1/FVC森林图

2.3.4.3 治疗后呼气量比较 共纳入2篇[8,13]文献，应用固定效应模型分析显示：厚朴麻黄汤为主方治疗优于西医常规治疗，结果具有统计学意义[MD=0.14，95%CI=9.97～11.88，Z=22.4，P<0.00001]。如图6所示。

图6 呼气量森林图

2.3.4.4 治疗后通气量比较 共纳入2篇[8,13]文献，应用固定效应模型分析显示，厚朴麻黄汤为主方治疗优于西医常规治疗，结果具有统计学意义[MD=0.14，95%CI=9.97～11.88，Z=22.4，P<0.00001]。如图7所示。

图7 通气量森林图

2.3.4.5 FEV2、PEF 有1篇[14]文献报道了肺功能中FEV2、PEF，FEV2观察组(98.22±10.26)，高于对照组(90.01±6.34)(P<0.05)；PEF观察组(90.24±7.62)，高于对照组(84.37±8.92)，两项研究两组相比显示，厚朴麻黄汤为主方治疗优于西医常规治疗，结果具有统计学意义(P<0.05)。

2.3.5 生存质量评分 有1篇文献[14]报道了生存质量评分，其中身体健康评分观察组(86.1±10.2)，高于对照组(63.2±9.7)；心理健康评分观察组(80.1±9.2)，高于对照组(52.3±12.6)；环境因素评分观察组(88.5±11.3)，高于对照组(73.5±11.4)；社会关系评分观察组(87.3±9.7)，高于对照组(70.8±10.1)。四项评分两组相比显示，厚朴麻黄汤为主方治疗优于西医常规治疗，结果具有统计学意义(P<0.05)。

2.3.6 血清炎性因子及金属蛋白酶 有1篇[9]文献报道了TNF-α、IL-6、MMP-9及TIMP-1，其中TNF-α观察组(15.24±2.65)，低于对照组(18.65±2.54)；IL-6观察组(45.52±5.36)，低于对照组(50.36±5.24)；MMP-9观察组(48509.62±628.41)，低于对照组(51450.25±754.25)；TIMP-1观察组(31886.41±583.32)，低于对照组(32078.25±599.36)，四项研究两组对比显示，厚朴麻黄汤为主方治疗优于西医常规治疗，结果具有统计学意义(P<0.05)。

2.3.7 不良反应率 共有5篇文献[7,9-10,14-15]报道了不良反应，主要不良反应有恶心、呕吐、头晕等不适，所有不良反应患者均可耐受，经处理后能缓解，所有患者均未停止治疗。应用固定效应模型分析显示，厚朴麻黄汤为主方治疗慢性支气管炎合并肺气肿在不良反应率方面优于西医常规治疗，结果具有统计学意义[RR=5.80，95%CI=0.19～0.67，Z=3.20，P=0.001]。如图8所示。

图8 不良反应率森林图

2.3.8 发表偏倚评估 所纳入10篇[7-16]文献均报道了临床有效率，以临床有效率进行漏斗图分析评价发表偏倚，显示较不对称，考虑可能存在一定发表偏倚，可能与此次研究样本少，质量较低相关。如图9所示。

图9 临床有效率漏斗图

3 讨论

慢性支气管炎的具体发病机制目前尚未完全清楚，气道内炎性反应细胞及释放的炎性介质导致的气道高反应性和支气管痉挛为本病主要发病机制[15]，肺气肿为慢性支气管炎常见的并发症，肺气肿为病理学诊断，指肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张，并且伴有肺泡壁和细支气管的破坏而无明显肺纤维化[1]。本病病程长且常因反复急性发作而导致病情加重，造成较大的社会与经济负担[4]。针对CB合并肺气肿，目前西医以抗生素及对症治疗为主，抗生素长期使用容易产生耐药性，导致疗效欠佳[17]。CB合并肺气肿属中医“肺胀”范畴，其基本病机主要是肺脾肾气虚，气滞痰阻[14]。本病虽病位主要在肺，但也不离乎脾与肾。肺气虚则肺不能主气，肺失宣降则气滞不通为咳为逆，外邪乘虚而入；脾气虚则不能运化水谷，痰饮内生干肺为患；肾气虚则纳气不足，作则喘促不宁，甚则不能平卧，乃虚实夹杂，故病情缠绵难愈。厚朴麻黄汤方中麻黄、厚朴、杏仁三药升降有序、出入有法，宣肺降气平喘；细辛、干姜温肺消饮；石膏辛寒配麻黄以宣肺平喘除邪热；半夏燥湿化痰健脾；小麦健脾益气以建中，兼养心除烦；五味子敛肺止咳兼制约麻、辛、姜等燥烈之性，诸药合用共奏宣肺降气、化痰消饮、健脾温肺之功。现代药理研究显示中药汤剂有利于抗菌、抗病毒、抗血小板凝集与调节免疫功能，对本病的治疗尤为适用[18-19]。

本研究结果显示，以中药厚朴麻黄汤为主方治疗慢性支气管炎合并肺气肿，能提高临床有效率。进一步以疗程分亚组分析发现，在15 d至3个月疗程中，短疗程(21 d以内)与长疗程(大于21 d)两组临床有效率差异均显著，可以认为厚朴麻黄汤为主方治疗本病在短期及长期疗程均优于常规治疗，可能与中药厚朴麻黄汤既可以驱邪化痰平喘，又可以扶正固本，但该方以驱邪化痰方药为主，不建议长期大量持续服用，在缓解期应根据病情辨证加减为宜。厚朴麻黄汤为主方治疗CB合并肺气肿，可以提高临床治愈率，改善肺功能，提升生存质量评分，降低血清炎性因子及金属蛋白酶等，安全性分析显示中药厚朴麻黄汤为主方能降低不良反应发生率。

综上所述，中药厚朴麻黄汤为主方治疗慢性支气管炎合并肺气肿的疗效显著，有助于提高疾病治愈率，减少不良反应。但本研究纳入文献数量和样本量均相对较少，且研究质量较偏低；对于免疫指标等客观指标涉及较少，且不良反应事件未进行深入分析，对于药物有效性及安全性评价证据不足；疗程结束后各文献均未进行必要随访，未提及复发率；同时由于中医药剂型本身特点及实施的难度，所有纳入文献均未采用盲法。建议今后开展此类研究时根据情况进行必要的随访及复发率观察，并进行相关免疫及具体不良反应的分析。由于本研究的局限性，仍需高质量、大样本的RCT进一步研究。