宫颈长度联合PAMG-1、fFN检测对先兆早产孕妇早产的预测价值及其危险因素分析*

牟莹莹，侯玉娇，王 伟

(山东省潍坊市妇幼保健院产科 261011)

早产是指产妇在妊娠28～37周活产分娩，此时胎儿各器官、系统尚未完全发育成熟，导致其出生后抵抗力和免疫力低下，容易引发新生儿呼吸系统及血液系统疾病，甚至造成新生儿智力障碍或死亡[1-2]。因此，探讨影响早产的高危因素，对妊娠结局进行早期预测并合理干预，是降低早产率的有效措施。目前临床上普遍采用经阴道超声检测宫颈长度(cervical length，CL)对孕妇进行产前评估[3]。此外，宫颈分泌物胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin，fFN)[4]及胎盘α1-微球蛋白(placental α1-microglobulin，PAMG-1)[5]均对孕妇早产具有一定的预测价值。因此，本研究旨在探讨CL、fFN、PAMG-1联合预测先兆早产孕妇早产的价值，从而为临床制订干预措施提供理论指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年7月至2021年2月于本院进行产前超声检查并被诊断为先兆早产的孕妇409例作为研究对象，年龄21～34岁，平均(28.64±5.91)岁；孕周28～36周，平均(32.73±3.71)周。纳入标准：(1)孕周28～36周，出现至少10 min/次宫缩；(2)宫口扩张小于4 cm，无阴道出血；(3)单胎孕妇；(4)患者临床资料完整，本人及家属知情同意。排除标准：(1)胎儿畸形；(2)双胎妊娠；(3)存在既往早产史。

1.2 方法

1.2.1CL检测

利用飞利浦EPIQ5 B对纳入研究孕妇行阴道超声检查：孕妇排空膀胱，取截石位，将涂有耦合剂的超声探头(频率为5～9 MHz)置入孕妇阴道内，缓慢转动探头以避免宫颈受压，至矢状切面调整图像质量以显示宫颈内口和宫颈外口，采用GE Voiuson E10 超声仪测量二者间的距离，共测量3次，以测量最短值作为CL。

1.2.2PAMG-1检测

采用试剂盒(北京金斯尔医疗用品有限公司)检测孕妇阴道分泌物PAMG-1，取孕妇膀胱截石位，充分暴露宫颈，将无菌拭子置于孕妇阴道穹窿部10～15 s，采集阴道分泌物后立即转移至试剂瓶中，将测试条白色部分浸入，10 min后取出并读取结果。同时出现质控线及反应线为PAMG-1阳性，仅出现一条线为阴性。

1.2.3fFN检测

采集阴道分泌物(同1.2.2)并将无菌拭子置于缓冲液中，采用fFN快速测试条(ADEZA，美国)和酶联免疫吸附法检测fFN。fFN水平超过50 ng/mL定义为阳性，反之为定义为阴性。

1.3 妊娠结局追踪

记录先兆早产孕妇妊娠结局，并根据是否发生早产将其分为足月组和早产组。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 孕妇早产情况及CL、PAMG-1、fFN检测结果

409例先兆早产孕妇中，232例(56.72%)出现早产。与足月组比较，早产组CL显著降低，而PAMG-1阳性率、fFN阳性率显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组CL、PAMG-1、fFN检测结果比较

2.2 不同指标联合检测对早产的预测价值

CL与PAMG-1、fFN联合预测先兆早产孕妇早产结果显示，联合检测预测早产的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值、正似然比及Youden指数均高于其他两两组合，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同指标联合对早产的预测价值

2.3 影响先兆早产孕妇早产的单因素分析

单因素分析结果显示，孕妇羊水过多、子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压及胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限是早产的影响因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响先兆早产孕妇早产的单因素分析

2.4 孕妇早产Cox比例风险模型分析

以先兆早产孕妇是否早产为因变量，将单因素分析中P<0.05的因素作为自变量进行Cox比例风险模型分析。结果显示，孕妇PAMG-1阳性、fFN阳性、羊水过多、子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压及胎儿生长受限为发生早产的独立危险因素，而CL是发生早产的保护因素(P<0.05)。

2.5 早产风险预测模型建立

以先兆早产孕妇发生早产的影响因素构建预测模型：预测值=EXP[7.341-1.046(羊水过多)-1.454(子痫前期)-1.145(妊娠期糖尿病)-1.547(妊娠期高血压)-0.939(胎儿生长受限)+0.787(CL)-1.457(PAMG-1阳性)-0.928(fFN阳性)]/1+EXP[7.341-1.046(羊水过多)-1.454(子痫前期)-1.145(妊娠期糖尿病)-1.547(妊娠期高血压)-0.939(胎儿生长受限)+0.787(CL)-1.457(PAMG-1阳性)-0.928(fFN阳性)]。其中羊水过多、子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎儿生长受限、PAMG-1阳性、fFN阳性根据是否发生赋值为“是=1，否=0”，CL赋值为“>30 mm=0，≤30 mm=1”。

2.6 模型评价

通过绘制ROC曲线对早产预测模型进行评价，预测模型曲线下面积(area under curve，AUC)为0.874，预测灵敏度为88.90%，特异度为85.40%，准确率为87.47%。预测模型内部验证校准图标准曲线与预测曲线贴合较好，提示预测孕妇早产情况与实际观测的情况存在良好的一致性，见图1、2。

图1 预测孕妇早产的ROC曲线

图2 预测模型内部验证校准图

3 讨 论

早产是造成围生儿出现呼吸窘迫综合征、智力发育迟缓、脑瘫及死亡的主要诱因[6]，因此，尽早对先兆早产或早产高危孕妇群体做出科学预测，并采用合理干预措施，对于降低临床早产率及提高新生儿质量具有重要意义。

妊娠期宫颈改变是孕妇分娩的重要标志，CL是保障胎儿发育至足月的重要前提，产妇分娩前可见CL明显缩短，继而发生宫缩，从而有效预测孕妇早产及分娩时间[7]。研究[8-9]表明，20%以上的早产高危孕妇在孕20周时宫颈缩短，其中超过95%的孕妇在34周之前早产。尚新彤等[4]研究发现，CL≤25 mm的孕妇发生早产的风险较CL>25 mm的孕妇显著提高。DUDLEY等[10]对600例初产妇进行CL测量并追踪妊娠结局，结果显示，CL与早产风险呈负相关关系，早产风险随宫颈缩短而增加。本研究结果显示，与足月组孕妇比较，早产组孕妇CL显著降低，提示孕妇CL降低将增加早产风险。fFN是主要由绒毛滋养层细胞分泌的细胞外基质蛋白，在胎盘绒毛膜与蜕膜的粘附中起重要作用[11]。妊娠20周前胎膜与蜕膜连接并不紧密，阴道及宫颈分泌物中仍能检测到fFN；妊娠22～35周，绒毛膜与胎膜逐渐融合，阻止了fFN释放，阴道及宫颈分泌物fFN含量应少于50 ng/mL，若宫颈分泌物检测结果呈阳性，则提示子宫下部的胎膜和蜕膜分离或子宫蜕膜及绒毛膜界面蛋白发生进行性水解破坏[12]。BASTEK等[13]的研究表明，阴道分泌物fFN与孕妇妊娠结局相关，妊娠22～35周阴道分泌物中fFN阳性可预测早产。袁立昭等[14]的研究结果显示，早产孕妇宫颈分泌物fFN含量较足月组孕妇高，宫颈分泌物fFN检测可作为预测孕妇早产的依据之一。KUHRT等[15]的研究表明，妊娠22～27+6时检测fFN可准确预测妊娠<30周时自然早产的发生情况，并且在检测fFN的同时，还应考虑CL和孕妇既往病史，从而提高预测效能。DAWES等[16]通过对比fFN、PAMG-1等阴道标志物在临床实践中的应用价值发现，当fFN临界值取200 ng/mL时,fFN≥200 ng/mL者的7 d早产率高于<200 ng/mL者,有先兆早产症状的孕妇7 d早产率与fFN呈显著正相关。PAMG-1是一种糖蛋白，由淋巴细胞分泌产生，在胎膜早破孕妇宫颈分泌物中的含量增加，对胎膜早破及早产均具有一定的预测价值[17]。本研究结果显示，早产组fFN、PAMG-1阳性比例分别为46.12%和43.10%，显著高于足月组(4.52%,12.99%)，与既往研究结果一致，提示宫颈分泌物fFN、PAMG-1阳性结果对先兆早产孕妇早产具有一定的预测价值。

大量的临床研究[18-19]结果显示，CL联合fFN检测对早产预测价值高于单独检测。基于以上研究结果，本研究探讨了CL联合PAMG-1、fFN检测对早产的预测效能，结果显示联合检测预测孕妇早产的灵敏度(94.81%)、特异性(98.50%)、准确性(96.56%)、阳性预测值(89.31%)、阴性预测值(65.03%)、正似然比(5.10)及Youden指数(0.887)均高于其他两两组合预测效果，提示CL联合PAMG-1、fFN检测对早产预测具有较高的准确度，对临床制定干预保胎措施具有指导意义。

本研究分析了影响先兆早产孕妇早产的危险因素，结果显示，羊水过多、子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限及CL、PAMG-1、fFN均可能为导致孕妇早产的影响因素。进一步通过Cox比例风险模型分析发现，孕妇PAMG-1阳性、fFN阳性、羊水过多、子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压及胎儿生长受限为发生早产的独立危险因素，而CL是早产发生的保护因素。羊水过多、妊娠期糖尿病及妊娠期高血压均为早产发生的重要原因，妊娠期高血压孕妇小动脉的痉挛性收缩易导致胎盘及子宫血流量减少和胎儿营养物质供应不足，严重影响胎儿发育[20]，而妊娠期糖尿病将增加发生妊娠期高血压的风险，从而导致孕妇早产。基于影响早产的危险因素，本文建立了早产风险预测模型，该模型AUC为0.874，预测灵敏度为88.90%，特异度为85.40%，准确率为87.47%，内部验证校准图结果显示标准曲线与预测曲线贴合较好，提示提示预测孕妇早产情况与实际观测的情况存在良好的一致性。

综上所述，CL、PAMG-1、fFN对孕妇早产具有一定的预测价值，三者联合检测可提高预测效能。出现PAMG-1阳性、fFN阳性、CL减少、羊水过多、子痫前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压及胎儿生长受限的孕妇，发生早产的风险更高，临床应及时对该类孕妇采取干预措施，以降低早产率，提高新生儿质量。