稳定型心绞痛合并非酒精性脂肪肝病人OSAS严重程度的影响因素分析

杨 毅，徐亚男，王 钧，姜海兵

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一类以原发性肝细胞脂肪变性为特点的疾病，并除外过度饮酒、遗传疾病、药物等各种导致继发性肝细胞脂肪变性的因素[1]。随着肥胖、2 型糖尿病、脂代谢紊乱等代谢性疾病的患病率快速升高，NAFLD已跃居全球最常见的慢性肝病[2]。NAFLD 的病理生理机制包括胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、炎症反应等，这与冠心病发病机制存在许多共同之处，因此，有研究提出冠心病是NAFLD的重要疾病转归[3]。

冠心病是导致我国人口死亡的最常见疾病，其居高不下的发病率、死亡率、致残率及复发率严重威胁人们的生命健康[4]。而在2019年欧洲心脏病学会(ESC)大会上阐明了冠心病本身是动态变化的疾病过程，其不同类型远期心血管病风险存在差异，特别强调了健康生活方式及其他预防行为在降低稳定型心绞痛病人远期心血管病风险中具有极其重要的作用[5]。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)为一种临床常见的睡眠障碍类疾病，既往多项研究表明，OSAS与冠心病以及NAFLD的发生及发展均存在紧密联系，互相促进，形成恶性循环[6-7]。但关于稳定型心绞痛合并NAFLD是否加重病人OSAS程度的相关研究较少。因此，本研究分析稳定型心绞痛合并NAFLD病人与OSAS严重程度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年9月—2020年6月新疆维吾尔自治区中医医院心血管内科收治的病人114例，且住院期间均已完善多导睡眠呼吸监测检查以及肝脏多普勒超声检查。稳定型心绞痛诊断严格按照2019年ESC《慢性冠脉综合征诊疗和管理指南》中的诊断标准[8]。NAFLD诊断标准参照中华医学会肝病分会 2010 年修订的NAFLD诊疗指南[9]。根据是否有NAFLD以及稳定型心绞痛分为4组：无稳定型心绞痛以及无NAFLD组(A组，24例)、NAFLD合并非稳定型心绞痛组(B组，36例)、非NAFLD合并稳定型心绞痛组(C组，19例)、稳定型心绞痛合并NAFLD组(D组，35例)。OSAS 诊断参照文献[10]，根据睡眠呼吸暂停低通气指数(sleep apnea hypopnea index，AHI)将病人分为对照组(AHI<5 次/h)、轻度OSAS组(AHI为5～<15 次/h)、中度OSAS组(AHI为15～<30 次/h)、 重度OSAS组(AHI≥30 次/h)。

1.2 排除标准 急性冠脉综合征，中枢型或混合型睡眠呼吸暂停低通气综合征，合并急慢性呼吸系统疾病，严重鼻咽部或神经系统疾病，严重心、肺、脑、肾病，病毒性肝炎，自身免疫性肝病，药物性肝病，肝硬化，以及全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；妊娠期女性，严重的感染或者恶性肿瘤，严重血小板低下，严重的凝血功能障碍，自身免疫系统疾病；过量饮酒者(饮酒折合乙醇量为男性每周≥140 g，女性每周≥70 g)。

1.3 方法

1.3.1 一般资料收集 采集病人一般信息：记录入选者的年龄、性别、吸烟史、收缩压、舒张压、颈围、腰围、体质指数(BMI)、糖尿病病史、高血压病史、冠心病家族史。

1.3.2 多导联睡眠监测 采用多导睡眠仪(康迪grael，澳大利亚)对受试者进行夜间连续睡眠监测 8 h。受检者在行多导联睡眠监测当日禁用镇静剂、咖啡、酒及茶。根据监测结果计算AHI、最低血氧饱和度(lowest O2saturation，LSaO2)，观察血氧饱和度(SaO2)、睡眠期最低心率、睡眠期最大心率、睡眠期平均心率变化。

1.3.3 腹部B超及心脏B超 病人完善腹部B超前1 d 21∶00禁食、禁水。脂肪肝的诊断标准严格参照中华医学会肝病分会 2010年修订的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南：①肝脏近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏；②肝内管道结构显示不清；③肝脏远场回声逐渐衰减。具备以上 3项腹部超声表现中的 2 项者即可诊断为脂肪肝，诊断由 2 名经验丰富的专业 B 超医生共同完成。采用美国超声心动图协会推荐的测量方法，于左室长轴面取质量满意的超声图像测定左心室舒张末期内径，在心尖四腔窗位使用Simpson法测算左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)，将取样容积置于主动脉瓣口下，调整探头使血流方向尽量与取样线平行，选择脉冲多普勒模式(PW)，则可获得主动脉血流的速度时间积分(VTI)图像。描记主动脉速度时间积分图像的轨迹，超声机可计算出VTI值，单位为cm。每搏量(stroke volume，SV)计算公式：SV=VTI×π(D/2)2。在同一个呼吸周期内3～5个连续图像进行测量，计算SV的平均值。心排血量(cardiac output，CO)计算公式：CO=SV×心率。

2 结 果

2.1 A组、B组C组、D组多导睡眠呼吸监测指标比较 经单因素方差分析显示，4组AHI、SaO2、LSaO2、阻塞型呼吸暂停呼吸紊乱指数比较差异均有统计学意义(P<0.05)，其余多导睡眠呼吸监测指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 A组、B组C组、D组多导睡眠呼吸监测指标比较

2.2 对照组、轻度OSAS组、中度OSAS组、重度OSAS组临床资料比较 经单因素方差分析显示，4组在年龄、颈围、腹围、BMI、SaO2、高血压史、临床诊断以及使用β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)方面比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 对照组、轻度OSAS组、中度OSAS 组、重度OSAS 组临床资料比较

(续表)

2.3 OSAS严重程度影响因素的Logistic回归分析 以单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量，病人OSAS严重程度为因变量进行有序多分类Logistic回归分析，结果显示，年龄[OR=1.042，95%CI(1.009，1.076)，P=0.012]、颈围[OR=1.196，95%CI(1.052，1.359)，P=0.006]、腹围[OR=1.061，95%CI(1.009，1.114)，P=0.020]、NAFLD合并非稳定型心绞痛[OR=3.053，95%CI(1.082，7.941)，P=0.029]、非NAFLD合并稳定型心绞痛[OR=5.954，95%CI(1.654，21.456)，P=0.006]、稳定型心绞痛合并NAFLD[OR=7.128，95%CI(2.271，22.354)，P=0.001]为OSAS严重程度的影响因素，即年龄越大、颈围越大、腹围越大、合并NAFLD或者稳定型心绞痛的病人OSAS 严重程度越高。详见表3。

表3 OSAS 严重程度影响因素的Logistic回归分析

3 讨 论

稳定型心绞痛的预后取决于生活方式、危险因素控制以及药物治疗等因素[8]，需要强调的是，生活方式的管理对改善稳定型心绞痛病人预后至关重要。OSAS发生及发展导致病人夜间反复发生的呼吸暂停和低通气造成慢性间歇低氧、二氧化碳潴留、交感神经兴奋性升高、全身炎症反应以及氧化应激反应增强、抗氧化能力不足，从而引发或加重稳定型心绞痛及代谢紊乱[6]。而在日常生活中往往OSAS未引起人们足够的重视，从而错过了最佳的诊治时机，不利于病人的远期预后和生活质量。Zhang等[11]研究表明，OSAS是心血管风险的独立预测因素；Zhang等[12]研究发现，随着AHI的加重，SYNTAX评分也随之升高，提示OSAS越严重，冠状动脉病变严重程度也相应加重；Agrawal等[13]研究表明，OSAS病人常合并NAFLD。一项纳入5 121例病人的大型横断面研究表明NAFLD与非钙化斑块相关，表明合并NAFLD病人患有心血管疾病风险增加[14]。因此，鉴于OSAS与稳定型心绞痛以及NAFLD都具有交叉关联性，本研究分析NAFLD合并稳定型心绞痛对病人OSAS严重程度的影响因素，为防治冠心病提供新的靶点，并作为稳定型心绞痛高危人群的筛查工具。

本研究结果显示，D组AHI最高，B组以及C组AHI均高于A组，提示在临床上无论是稳定型心绞痛还是NAFLD病人均可行多导睡眠呼吸监测，以期对OSAS进行早期诊断并干预其进展。本研究进一步行有序多分类Logistic回归分析结果显示，年龄、颈围、腹围、NAFLD合并非稳定型心绞痛、非NAFLD合并稳定型心绞痛、稳定型心绞痛合并NAFLD为OSAS严重程度的影响因素，即年龄越大、颈围越大、腹围越大、合并NAFLD或者稳定型心绞痛的病人，其OSAS严重程度越高。OSAS 病人循环反复缺氧再复氧的长期过程类似于缺血再灌注过程，在此期间会促进大量产生活性氧，激活交感神经，促进炎症反应，进而损伤血管内皮细胞，影响动脉血管弹性功能和结构，导致冠心病的发生[15-16]，同时活性氧大量产生，激活氧化应激反应，在OSAS 病人肥胖、脂代谢紊乱以及胰岛素抵抗的基础上，使得肝脏从单纯脂肪肝进展为脂肪性肝炎和肝纤维化[17-18]。因此，对于临床上合并NAFLD或者稳定型心绞痛的病人，若伴有睡眠打鼾、睡眠质量差、夜间反复憋醒、白天困倦、不能解释的唇齿发绀或者不明原因的高血红蛋白血症应重点排查是否合并 OSAS，如合并中重度OSAS 时需适度运动以减轻体重，应用口腔矫正器[19]或无创气道正压通气等[20]治疗措施，有益于改善合并NAFLD或者稳定型心绞痛的病人远期预后。

本研究也存在一些缺陷，首先，研究本身是一项临床观察性单中心研究，样本量较小、选择偏差可能影响了结果。此外，一些未被测量的危险因素以及残余混杂因素可能干扰了研究结果。最后，缺乏纵向随访数据，对NAFLD合并稳定型心绞痛未来事件的临床影响。

综上所述，合并NAFLD的稳定型心绞痛可能是病人OSAS严重程度的独立危险因素。鉴于目前学科交叉的普遍性，需把病人看作整体，多方面看待问题，NAFLD以及OSAS能否成为稳定型心绞痛诊断与治疗领域的新靶点，同时体现对于临床医疗过程中的指导价值，仍需要多个心脏中心研究合作以进一步来证实。