右美托咪定联合长托宁用于经尿道前列腺切除术的镇痛效果

邓 超，刘少星，孙雪梅

(成都市第二人民医院麻醉科，四川成都 610017)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是50岁以上中老年男性的常见病之一，40～80岁男性约有75%的机会发生BPH，其中30%患者需要外科处理[1]。经尿道前列腺切除术(transurethral resection of prostate，TURP)是BPH手术治疗的经典术式，主要通过尿道插入电切镜，在电镜的直视下切除前列腺增生组织[2-3]。TURP的优势在于患者恢复更快、疼痛更小及手术时间更短，是目前治疗良性前列腺增生的“金标准”[4]。TURP术中需反复冲洗膀胱并吸引冲洗液及组织碎块，可能会导致患者术后出现膀胱痉挛引发较为剧烈的疼痛，因此有效的镇痛尤为重要，而目前有越来越多的临床研究证据表明术后因麻醉产生的认知功能障可能与脑细胞的损伤有关[5-6]。右美托咪定作为α2受体激动剂，具有镇静、催眠和镇痛作用，可能对外科手术后认知障碍的发生具有一定预防作用[7]。长托宁是一种新型选择性(M1、M3)受体抗胆碱药物，研究表明，术前应用长托宁既能减少肺部腺体分泌液体、使气道平滑肌松弛，有利于肺通气，还能维持血流动力学的稳定[8-9]。本研究通过对拟行TURP的患者在术前及术后应用右美托咪定及长托宁，探讨右美托咪定联合长托宁用于TURP的镇痛效果以及分析其对患者术后血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取成都市第二人民医院2019年9月-2021年7月收治的拟行TURP的患者86例。按照随机数字表法分为联用组和对照组各43例。联用组应用右美托咪定联合长托宁；对照组仅应用长托宁。联用组：年龄59～77岁，平均(66.37±4.25)岁；体质指数17.8～23.5，平均20.47±2.36；美国麻醉医师学会(American Society of Anesthesiologists，ASA) 分级[10]中Ⅰ级12例，Ⅱ级31例。对照组：年龄58～78岁，平均(67.54±5.12)岁；体质指数17.8～23.5，平均20.47±2.36；ASA分级中Ⅰ级11例，Ⅱ级32例。两组一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

入选标准：①依据《良性前列腺增生临床诊治指南(2007)》诊断标准符合 BPH诊断并可行TURP治疗者[11]；②ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级；③具有初中及以上学历者；④患者及家属均知情并签署知情同意书，本研究已获医院伦理委员会批准。排除标准：①伴麻醉药物过敏等手术禁忌证的患者；②6个月内有急性心肌梗死，未经控制的心力衰竭，严重心律失常的患者；③伴严重的尿道狭窄或急性泌尿生殖系感染未经治疗的患者；④有精神疾患，不能配合治疗的患者。

1.2 麻醉方法两组患者术前均未给予麻醉前药物，患者进入手术室消毒后均打开静脉通道，同时予以面罩吸氧。在麻醉10 min前联用组予以静脉注射长托宁(锦州奥鸿药业有限责任公司，规格剂型：1 mL∶1 mg，国药准字H20020606)0.015 mg/kg，并静脉滴注右美托咪定(江苏扬子江药业集团有限公司，规格剂型：2 mL∶0.2 mg，国药准字H20183219)，滴速为0.3 μg/(kg·h)，直至手术结束前半小时。对照组仅在麻醉10 min前予以静脉注射长托宁0.015 mg/kg。两组患者均选择腰3～腰4间隙予以硬膜外阻滞,成功穿刺置管后输入2%的利多卡因(石药银湖制药有限公司,规格：10 mL/0.2 g，国药准字H14024045)3～5 mL及0.75%罗哌卡因(河北一品制药股份有限公司，规格：10 mL/75 mg，国药准字：H20113463)8～10 mL。术中输注复方氯化钠注射液(四川科伦药业股份责任公司，规格: 500 mL，国药准字H20043818) 10～15 mL/(kg·h)。

1.3 观察指标①疼痛程度：采用视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)评估两组患者术后4、8、12、24 h各时间段的疼痛程度。VAS[12]：在白色纸面上标记一条长度为10 cm的横线，横线的一端为记为0，另一端记为10。请患者依据自身感觉在此横线上标记，标记的长度显示患者的疼痛程度。0分表示无明显痛感；3分以下表示痛感程度较轻，但能接受；4～6分表示疼痛中等，且影响睡眠；7～10分表示痛感较强，难以忍耐。分值越高，疼痛越剧烈。②膀胱痉挛次数：记录患者术后4、8、12、24 h各时间段发生膀胱痉挛的次数。③镇痛药的使用率：术后1、2、3 d内另外使用镇痛药的例数(%)。④认知状态：采用简易精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)[13]评估患者术前1 d及术后1、3、7 d的认知状态。MMSE为认知和智能功能方面有无衰退筛查的首选量表，操作简单，易于实施，主要通过收集时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间7方面的信息来进行评分；总共包括30道题目，每题1分，共30分。每回答正确一题加1分，不回答或答案错误不得分。需注意不同文化程度对应不同的划分标准：文盲>17分为正常，小学>20分为正常，初中及以上>24分为正常。⑤血清NSE、MBP水平：分别于术前1 d及术后1、3、7 d清晨空腹抽取患者外周静脉血5 mL加入肝素抗凝管，室温静置30 min后以4 000 r/min 速度离心15 min 后分离血清，采用酶联免疫吸附试验测定各时间点的血清NSE、MBP水平。NSE试剂盒购自武汉赛培生物科技有限公司，MBP试剂盒购自上海拜力生物科技有限公司。

2 结 果

2.1 两组患者不同时间段VAS分值比较两组患者VAS评分组间、时间差异有统计学意义(F=79.160、16.540，P<0.05)，交互差异不明显(F=0.834，P=0.475)。与对照组比较，联用组患者在术后4、8、12、24 h各时间段VAS评分均较低，差异均具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组患者不同时间段视觉模拟评分(VAS)分值比较 (分，

2.2 两组患者各个时间段膀胱痉挛次数比较两组患者各个时间段膀胱痉挛次数的组间、时间差异有统计学意义(F=84.140、102.100，P<0.05)，交互差异不明显(F=2.462，P=0.062)。相较于对照组，联用组患者在术后4、8、12、24 h各时间段膀胱痉挛次数均较少，差异均具有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组患者各个时间段膀胱痉挛次数比较 (次，

2.3 两组患者术后3 d内另外使用镇痛药的百分率比较联用组患者使用镇痛药的百分率在术后第1天低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而在术后第2、3天与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

表3 两组患者在术后1、2、3 d内另外使用镇痛药的百分率比较 [例(%)]

2.4 两组患者各个时间段MMSE评分比较术前1 d及术后1、3、7 d的各时间段两组患者MMSE评分组间、时间差异有统计学意义(F=17.430、50.460，P<0.05)，交互差异不明显(F=2.394，P=0.068)。两组患者术前1 d的MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；相较于对照组，联用组患者在术后1、3、7 d的MMSE评分均较高，差异具有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 两组患者各时间段简易精神状态量表(MMSE)评分比较 (分，

2.5 两组患者不同时间点的血清NSE、MBP水平比较两组患者术前1 d及术后1、3、7 d血清NSE、MBP水平的组间、时间点及交互差异均有统计学意义(F=16.040、56.260、5.800，P<0.05；F=11.690、45.260、5.090，P<0.05)。术前1 d两组患者的血清NSE水平及MBP水平无明显差异(P>0.05)，相较于对照组，联用组患者在术后1、3、7 d的血清NSE水平及MBP水平均较低，差异有统计学意义(P<0.05，表5)。

表5 两组患者不同时间段血清NSE、MBP水平比较

3 讨 论

膀胱痉挛是BPH患者行TURP后的常见并发症之一，主要临床表现为尿道的剧烈疼痛，呈灼烧感，常规处理方式是在疼痛出现后予以药物进行解痉止痛，但剧烈疼痛的刺激会引起机体发生应激反应，严重损害患者的身心健康和生活质量[14-15]。因此，对于BPH患者而言，行TURP术中正确使用麻醉药物，预防或减轻膀胱痉挛对改善患者预后、提高患者生活质量具有重要意义。

术后认知功能障碍是麻醉术后出现的一种常见中枢神经系统并发症，表现为精神错乱、焦虑、人格的改变及记忆受损[16]。有研究指出麻醉药物对于神经细胞及脑细胞有直接损伤作用，使中枢胆碱能系统受损，改变记忆相关蛋白表达，易导致术后认知障碍，甚至增加老年人患阿尔兹海默症的风险[17-19]。右美托咪定是较新的α2受体激动剂，具备镇静、催眠及镇痛作用，已经被大量广泛地应用到现在的麻醉中[20]。有动物试验表明，对进行体外循环的大鼠在术前及术中持续予以不同浓度、不同剂量的右美托咪定静脉滴注，结果提示右美托咪定减少大鼠神经细胞的凋亡[21]。长托宁主要作用于M1、M3受体，可透过血脑屏障作用于中枢神经系统，具有抗惊厥、兴奋呼吸中枢等作用，围术期使用长托宁，不仅可以抑制腺体分泌，而且具有器官保护作用[22]。相较于阿托品和东莨若碱，长托宁对M受体有更高度的选择性，能有效抑制胆碱能反应，从而降低因麻醉导致的神经损伤。有研究指出，长托宁应用于老年骨科麻醉患者，可有效降低术后认知障碍的发生[23]。

本研究通过对拟行TURP的患者在术前及术后应用右美托咪定及长托宁，结果显示，相较于对照组，联用组患者在术后4、8、12、24 h各时间段VAS评分均较低(P<0.05)，且此时间段联用组患者膀胱痉挛次数均少于对照组(P<0.05)，联用组患者在术后第1天使用镇痛药例数均低于对照组(P<0.05)。以上结果均说明联用组麻醉用药方案应用于TURP的镇痛效果优于对照组。其原因可能为右美托咪定可激动分布于脊髓突触前膜的α2受体，从而下调体内去甲肾上腺素的表达，抑制疼痛信号传递至大脑皮层的痛觉感受区，增加乙酰胆碱的合成释放，促进一氧化氮合成，调节镇痛过程。另外右美托咪定还可直接抑制C类神经纤维，阻止痛觉传入。故在TURP术前及术中联用右美托咪定镇痛效果更佳。

本研究还发现术后1、3、7 d，联用组患者的MMSE评分均高于对照组(P<0.05)，说明联用组的认知水平要高于对照组。可能原因为麻醉药物对于神经细胞及脑细胞有直接损伤作用，术中脑血流不稳定造成轻度的脑部血流灌注不足导致脑缺血损伤，发生认知水平障碍。而右美托咪定可通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶介导的氧化应激对缺血、缺氧诱导的神经细胞神经损害起到保护作用，减轻术后认知障碍程度。NSE、MBP是评估早期脑损伤的特异性标志物，本研究结果表明联用组在术后1、3、7 d的血清NSE及MBP水平均低于对照组(P<0.05)，此结果同样印证了以上理论，右美托咪定通过减轻患者的脑细胞损害程度改善术后认知障碍。

综上，行TURP的患者在术前及术中应用右美托咪定联合长托宁可取得较好的镇痛效果，且可通过减轻患者的脑细胞损害程度改善术后认知障碍。