激动剂长方案中两种促排卵药物对患者助孕结局的比较

张小玉　张兴兴　边晓露　赵淑芹

[摘要] 目的 比較两种促排卵药物在促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）长方案中的应用，探讨其对辅助生殖（ART）患者助孕结局的影响。 方法 回顾性分析2019年4月至2020年6月于枣庄市妇幼保健院生殖医学中心IVF-ET/ICSI-ET长方案助孕患者新鲜周期的临床资料共374周期，按照其应用外源性促性腺激素药物（Gn）的不同分为两组：使用国产重组人促卵泡激素（r-hFSH，金赛恒）进行控制性超促排卵（COH）176周期（A组），使用进口重组人促卵泡素β（r-hFSH，普利康）进行COH198例（B组）。分别比较两组患者的一般情况、用药情况、实验室各指标及最终临床结局。 结果 两组患者的平均年龄、平均不孕年限、体质量指数（BMI）、抗苗勒试管激素（AMH）值、基础卵泡刺激素（b-FSH）值等比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组Gn量、Gn天数、HCG日子宫内膜的厚度、受精率、可移植胚胎率、优质胚胎率、无可移植胚胎周期率、移植胚胎数、妊娠率、着床率、早期流产率等比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;B组患者较A组患者有更多的获卵数[（13.78±4.37）枚 vs.（10.41±3.87）枚]，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 在GnRH-a长方案超促排卵中，应用国产重组人促卵泡激素注射液和进口重组促卵泡素β注射液均可以获得满意的临床结局。

[关键词] 控制性超促排卵;GnRH激动剂长方案; 妊娠结局;促排卵药物

[中图分类号] R771.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）14-0058-04

Comparison of two kinds of ovulation induction drugs in agonist long protocol on pregnancy outcome of patients

ZHANG Xiaoyu   ZHANG Xingxing   BIAN Xiaolu   ZHAO Shuqin

Reproductive Medicine Center， Maternity and Child Health Care of Zaozhuang in Shandong Province，Zaozhuang 277100，China

[Abstract] Objective To observe and compare the application of two kinds of ovulation induction drugs in gonadotropin-releasing hormone agonist （GnRH-a） long protocol and explore its effect on assisted pregnancy outcomes in patients with assisted reproductive technology （ART）. Methods The clinical data of 374 fresh IVF-ET/ICSI-ET long protocol assisted pregnant patients in the Reproductive Medicine Center of Maternity and Child Health Care of Zaozhuang from April 2019 to June 2020 retrospectively analyzed and divided into two groups according to their application of exogenous gonadotropins（Gn）.Domestic recombinant human follicle-stimulating hormone （r-hFSH） （Jinsaiheng） was used for 176 cycles of controlled ovarian hyperstimulation （COH）（ group A）.Imported recombinant human follicle-stimulating hormone β（r-hFSH ） （Plikang） was used for COH in 198 cases （group B）.The general conditions， medication， laboratory parameters， and final clinical outcomes of patients in two groups were compared. Results There was no significant difference in the mean age，mean duration of infertility， body mass index （BMI），anti-Mullerian hormone （AMH） value，and basal follicle-stimulating hormone （b-FSH） value between group A and group B（P>0.05）. There was no significant difference in Gn amount， Gn days，endometrial thickness on HCG day，fertilization rate， transferable embryo rate，high-quality embryo rate，non-transferable embryo cycle rate， number of transferred embryos， pregnancy rate，implantation rate， and early abortion rate（P>0.05）. Patients in group B had more oocytes （[13.78±4.37] Pieces vs. [10.41±3.87] Pieces） than those in group A，and the difference was statistically significant（P<0.05 ）. Conclusion Both domestic recombinant human follicle-stimulating hormone injection and imported recombinant follicle-stimulating hormone β injection in long protocol GnRH-a ovarian hyperstimulation can obtain satisfactory clinical outcomes.3DC19304-5FFB-4E5C-862B-B3170A3FEE0A

[Key words] Controlled ovarian hyperstimulation; GnRH agonist long protocol; Pregnancy outcome; Ovulation induction drugs;

控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）是利用促排卵药物在可控的范围内，诱发超过正常生理状态的卵泡发育和成熟[1]，以此基础而获得较多的胚胎，进而提高临床妊娠率，它是辅助生殖技术中不可缺少的重要环节。现临床上常用的COH药物重组人促卵泡素（recombinant human follicle-stimulating hormone，r-hFSH）因其高纯度和高生物效价的特点而深受生殖医师的青睐。r-hFSH按药物产地可分为国产药与进口药。是否此类药物不论国产或是进口都能使不孕患者的个体化治疗达到最满意的疗效？为比较国产药物与进口药物的不同，本研究通过回顾性分析，将对金赛恒和普利康的疗效和临床结局进行对比分析，以期对临床治疗进行更好的指导，并为患者合理用药提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年4月至2020年6月在枣庄市妇幼保健院生殖医学中心接受体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）、卵胞质内单精子显微注射-胚胎移植（intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer，ICSI-ET）治疗的患者。本研究为回顾性研究，所有患者行辅助生殖助孕前均常规签署相关知情同意书并获得医院医学伦理委员会审查和同意。

纳入标准：①促排卵方案为促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）长方案;②促排卵药物为金赛恒或普利康。

排除标准[2]：①重度腺肌症、子宫畸形、子宫内膜异位症、子宫肌瘤较大影响内膜者;②复发性流产者;③宫腔粘连或结核患者;④甲状腺、肾上腺及其他内分泌疾病者;⑤男女一方或双方染色体异常者。

分组：长方案促排卵过程随机选择使用药物，根据促排卵过程中选用促性腺激素（gonadotropin，Gn）药物不同分为两组：A组176例（国产重组人促卵泡激素注射液：金赛恒，75 U/支，长春金赛药业，中国）;B组198例（进口重组促卵泡素β注射液：普利康，300 U/支或600 U/支，默沙东，美国）。

1.2 控制性超促排卵方案

本中心常用长方案为短效长方案，具体方法为：于前次月经周期的黄体中期B超检测卵巢无囊肿开始皮下注射醋酸曲普瑞林（达必佳，0.1 mg/支，辉凌制药，德国）0.1 mg连用7 d后，改为0.05 mg继续使用7～11 d。降调14～18 d后晨起空腹抽血，内分泌激素测定采用贝克曼化学发光法检测。当内分泌达到垂体降调的标准：血卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）<5 mIU/ml、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）<3 mIU/ml、雌二醇（estradiol，E2）<50 pg/ml时根据患者基础情况的不同给予金赛恒注射液或普利康注射液（150～300） U/d促排卵直至扳机（human chorionic gonadotrophin，HCG）日。

B超提示至少1个优势卵泡平均直径≥18 mm或至少2～3个卵泡平均直径≥16 mm时肌注注射用绒促性素（HCG，2000IU，珠海丽珠，中国）6000～10 000 IU，34～36 h后行阴道B超引导下穿刺取卵。取卵后常规体外受精/卵胞浆内单精子显微注射、胚胎培养，新鲜周期评估患者的激素水平、内膜情况、胚胎情况等，若各方面均无明显影响胚胎着床的因素存在时，选择1～2枚优质胚胎移植，移植后常规黄体支持。剩余可用胚胎进行冷冻保存;若存在任何可能干扰成功妊娠的因素存在则选择全胚冷冻（优质胚胎与囊胚）后再行冻融胚胎解冻复苏移植。

移植后第14天，患者通过检测血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，β-hCG）判断是否怀孕，怀孕者于移植后35 d给予B超检查，见到孕囊者为临床妊娠。

1.3 胚胎质量标准的评判

Ⅰ级：胚胎形态完整，发育正常，卵裂细胞大小均匀，碎片<5%;Ⅱ级：发育稍迟缓，卵裂球细胞大小均匀，碎片5%～20%;Ⅲ级：发育迟缓1～2 d，卵裂球大小不均匀，碎片21%～50%;Ⅳ级：发育迟缓（2 d以上）;碎片大于50%。Ⅰ级、Ⅱ级胚胎及3BC以上囊胚为本中心可移植的优质胚胎[3]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。对各计量资料进行正态性分析，呈正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 兩组的一般情况比较

两组患者的平均年龄、平均不孕年限、体质量指数（body mass index，BMI）、抗苗勒试管激素（anti-mullerian hormone，AMH）值、基础卵泡刺激素（b-FSH）值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组的用药情况及获卵数比较

两组患者的Gn天数、Gn总量、HCG日子宫内膜厚度、移植胚胎数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。B组患者获卵数较A组患者多，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。3DC19304-5FFB-4E5C-862B-B3170A3FEE0A

2.3 两组的实验室指标及临床结局比较

两组的各实验室指标及最终临床结局比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。其中A组共有76例患者行移植术，89例患者行全胚冷冻，11例患者无可移植胚胎;B组共有65例患者行移植术，123例患者行全胚冷冻，10例患者无可移植胚胎。见表3～4。

3 讨论

促性腺类激素（Gn）药物自应用于不孕症治疗以来，其重要性不言而喻[4-8]。随着辅助生殖技术的迅速发展，Gn药物的种类，从最初的绝经期妇女的尿中提取的人绝经期Gn到现在临床中广泛应用的r-hFSH，未来也必将有更多、更新的Gn药物投入到临床应用中来。r-hFSH来源于哺乳动物细胞，无FSH人蛋白，无LH活性。有许多临床试验显示r-hFSH较其他种类的Gn药物能够更有效促进多卵泡发育，累积妊娠率更高且更经济[9-11]。目前临床上常用的r-FSH有国产和进口两大类。虽然产地、来源、制备工艺等诸多不同，但临床应用目的一致：最少的花费、获得合适数量的优质卵子以达到最好的妊娠结局。金赛恒是国内研制出的首个r-hFSH药物，药物说明其与进口r-hFSH具有相同的表达细胞和基因，因此具有一致的活性及分子结构均一性[12-14]。本研究回顾性分析临床上最常用的长方案中使用国产r-hFSH金赛恒和进口r-hFSH普利康两种促排卵药，比较两种药物是否具有差异性。

本研究中，两组患者的平均年龄、不孕年限、BMI、基础FSH值、AMH值等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），说明两组患者的基础条件、卵巢功能等大致相同，两种药物的临床应用效果具有可比性。两组患者的Gn天数、Gn总量、HCG日子宫内膜的厚度、受精率、可移植胚胎率、优质胚胎率、周期取消率、平均移植胚胎数、着床率、妊娠率、早期流产率等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），说明国产r-hFSH与进口r-hFSH具有相似的药物效能，在改善胚胎质量、提高临床妊娠率等方面均具有较好疗效，本研究结果与既往的临床研究数据是一致的[4，15]。

GnRH-a长方案因其具有较高的临床妊娠率，现在依然是大多数生殖中心的主流方案[16]，但长方案由于降调时间长，垂体抑制深，卵巢对外源性卵泡刺激素的阈值窗窄，促排卵时容易多卵泡发育发生卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。本研究两组中均未出现中、重度卵巢过度刺激综合征患者的原因是随着拮抗剂方案的广泛临床应用[17-19]，本中心多囊卵巢综合征的患者、潜在卵巢高反应的患者在进周期时，笔者更倾向性选择OHSS发生风险更低[20]、更为安全的拮抗剂方案[21]，因此统计期间两组均未出现中、重度卵巢过度刺激综合征患者;B组患者平均获卵数较A组患者多[（13.78±4.37）枚 vs.（10.41±3.87）]，差异有统计学意义（P<0.05）。获卵数偏高，说明此种药物可能具有更高的卵泡募集效能。长方案超促排卵临床应用重组卵泡刺激素β药物时，临床医师需要评估患者的基础状态，更加谨慎地选择Gn启动剂量，根据卵泡发育个数和激素变化及时调整用量，以免升高OHSS发生风险;对于卵巢功能减退、低反应的患者，重组卵泡刺激素β较国产重组卵泡刺激素来说，可能更多地增加可用卵子的数量，但最终能否提高临床妊娠率，需要进一步研究观察。

综上所述，根据本研究结果，两种药物的临床治疗均有较好的效果，生殖临床医生可根据治疗方案，结合患者的基础情况进行自由的用药选择。由于本文所述研究为本院生殖医学中心的回顾性研究，样本量小且患者存在地域集中性，与既往研究结果的不同之处可能与研究对象的地域差异性、各中心促排卵方法的不同有关。研究结果存在少量偏差，后期会继续研究、观察、随访，以期为患者临床促排卵提供更为合理的指导。

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（收稿日期：2021-09-09）3DC19304-5FFB-4E5C-862B-B3170A3FEE0A