2型糖尿病牙周炎患者血清LEP水平与HbA1c的相关

吴芷芸，高秀秋，姚玉胜

(1.锦州医科大学附属第三医院；2.锦州医科大学附属第二医院，辽宁 锦州 121000)

牙周炎是一种常见的慢性细菌感染性疾病，是成年人失牙的主要原因，严重影响人类的口腔健康及生活质量，被誉为口腔健康的“隐形杀手”[1]。2型糖尿病是以血液中所含的葡萄糖上升为特征，是由于胰岛素释放作用欠缺引起[2]。牙周病和糖尿病都是临床常见的、多发的慢性疾病，二者在发病过程中相互作用，相互影响，其中炎症可能是连接二者的关键性因素[3]。脂肪因子瘦素在调节胰岛素敏感性时，也参与机体的炎症反应[4]。瘦素介导宿主的感染和炎症刺激与宿主产生的促炎性细胞因子和巨噬细胞的吞噬作用增强的反应有关，同时还具诱导TNF-α和IL-6的表达的作用，参与炎症反应[5]。瘦素是活跃的释放TNF-α的激素，其受高血糖的影响。所有这些分子可能加重胰岛素抵抗和升高血糖[6]。牙周炎患者血清中瘦素的含量较高，而经过牙周治疗以后，其血清中瘦素的表达水平显著降低[7-8]。近些年来，许多学者研究发现瘦素在牙周炎患者的血清中、 龈沟液中及唾液中均有表达，并且检测水平均高于健康体检者，糖尿病患者血清瘦素水平明显高于健康对照组，良好的血糖控制，可以降低糖尿病患者血清瘦素水平[9]。但其在2型糖尿病牙周炎病人中的具体作用机制尚不清楚。本研究以2型糖尿病牙周炎患者为研究对象，探讨其血清中瘦素LEP与TNF-α表达水平及其与HbA1c指标的相关关系。

1 材料和方法

1.1 对象与分组

选择2019年1月至2021年1月在锦州医科大学附属第三医院体检中心、口腔科、内分泌科就诊且同意参加本研究的没有任何疾病、慢性牙周炎、2型糖尿病伴牙周炎患者各30例(性别按入院时间的先后决定)，年龄35～65岁。3组在性别与年龄上比较均无统计学差异(P>0.05)。

纳入标准：(1)无严重全身性疾病；(2)3个月内没有抗生素和免疫抑制剂的使用；(3)半年内没有做过牙周基础治疗(包括全口龈上洁治，龈下刮治)，没有做过牙周病的药物及手术治疗；(4)妇女没有妊娠；(5)N组龈沟深度≤2 mm，BOP(-)，无显著牙龈萎缩，釉牙骨质交界无龋坏和充填体。牙周炎按照2018年国际牙周病分类，《牙周病学》诊断标准确诊为Ⅲ期、Ⅳ期牙周炎。PD≥6 mm；垂直骨丧失≥3 mm；Ⅱ～Ⅲ度根分叉病变；中度牙槽骨破坏；还伴有因以下原因需要综合治疗的症状：咀嚼功能异常、继发性牙合创伤(牙松动度≥2度)、重度牙槽骨破坏、咬合错乱(移位或扭转)、余留牙齿少于20颗。2型糖尿病根据中华医学会糖尿病学分会建议我国人群中采用WHO(1999)的诊断指标，确诊的2型糖尿病至少6个月以上；一直采用口服降糖药物，近期病情没有变化。

排除标准：(1)风湿性关节炎；(2)吸烟，可被纳入，但要有记录；(3)肿瘤；(4)心脏病；(5)高血压；(6)恶性口腔疾病；(7)影响牙周炎的其他系统性疾病。

1.2 研究方法

牙周检查：全部受试者接受口腔检查，由同一位医生完成。使用Williams牙周探针检查每颗牙6个位点(颊侧的近中、中央、远中；舌侧的近中、中央、远中)的探诊深度(probing depth，PD)和牙周附着水平(attachment loss，AL)，取平均值记录，即：各研究对象的上述指标=余留牙全部位点测出值的总数/(6×所测牙数)；根据Silness和Löe提出指数分级标准记录菌斑指数(plaque index，PLI)，并记录探针出血(BOP)，探针出血百分率=出血位点数/受检位点数×100%。

1.3 血清HbA1c、FPG、LEP的检测

抽取受试者晨起空腹前臂肘静脉血5 mL，30 min内离心(10 000 r/min，10 min)，取上清液分装于500 μL的EP管中用于糖化血红蛋白的检测，及500 μL的EP管中并于-80 ℃冻存，用于血清LEP、TNF-α水平待测。室温复融血清，采用双抗夹心ELISA法检测血清LEP、TNF-α的含量，操作步骤严格按照ELISA 试剂盒说明进行。用全自动糖化血红蛋白分析仪(日本)检测受试者血HbAlc的含量。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0软件对数据进行统计学处理，各指标数据用均数±标准差表示。C组、A组和B组牙周临床指标、糖化血红蛋白指标、血清瘦素、TNF-α含量比较，采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。牙周临床指标和HbAlc的相关性分析采用Pearson 相关分析，以P<0.05为差异有统计意义。

2 结 果

2.1 3组牙周临床检测指标比较

B组与A组比较差别均有统计学意义(P<0.05)；C组与A、B组比较差别均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 血清中 HbA1c、LEP、TNF-α水平比较

各组血清中 HbA1c含量以C组最高，与A、B组比较差别均有统计学意义(P<0.05)；血清HbA1c在A与B组比较无显著性差别(P>0.05)。各组血清LEP、TNF-α含量也以C组最高，其次为B组，A组最低，各组间两两比较均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 HbA1c与牙周临床指数相关性分析

对所有受试者HbA1c含量与牙周临床指数PD、AL、PLI、BOP进行相关性分析，结果分别呈正相关，见表3、图1～6。

表1 组牙周临床检测指标比较

表2 3组血清 HbA1c、LEP、TNF-α 水平比较

表3 3组HbA1c含量与PD、AL、PLI、BOP、LEP、TNF-α的相关性

图1 3组血清HbA1c含量与PD的关系

图2 3组血清HbA1c含量与AL的关系

图3 3组血清HbA1c含量与BOP的关系

图4 3组血清HbA1c含量与PLI的关系

图5 3组血清HbA1c含量与LEP的关系

图6 3组血清HbA1c含量与TNF-α的关系

3 讨 论

牙周炎和糖尿病都是多发的慢性疾病，两者相互作用，相互影响。牙周炎还可能成为某些全身疾病的危险因素等。糖尿病是牙周炎疾病的危险因素之一。瘦素和炎症因子在牙周炎糖尿病中起的作用的进一步研究，是对牙周炎和糖尿病机制研究的重要环节。

本项研究中B、C组血清LEP水平高于健康体检者，C组高于B组更显著，这与国内外研究结果类似[10-11]，瘦素在糖尿病发生及发展中具有重要的作用意义[12]。牙周治疗完成之后，CRP和TNF-α，瘦素水平均下降，牙周非手术治疗使2型糖尿病患者的血糖降低[7]104。牙周疾病的发展与血清瘦素浓度增加有关系，这可以归因于两种机制：一种说法[13]，牙龈存在炎症时血管内皮生长因子可引起血管网的扩大，这可能增加瘦素从牙龈组织渗出到外周血循环中，可以提高血清瘦素水平。另一种说法[14]，瘦素是一个机体防御机制，与牙周炎症反应互相抵消，是局部免疫反应和宿主防御机制的一部分。研究表明[10]199-205，糖尿病患者比无症状者血清瘦素含量高，血糖控制好的病人，可以使糖尿病患者血清瘦素含量降低。牙周基础治疗完成后，2型糖尿病牙周炎患者和无疾病者表现出相似的临床牙周情况的改善[7]104。通过对慢性牙龈炎和慢性牙周炎人群龈沟液和血清中瘦素浓度的检测，显示牙周破坏越大，龈沟液中瘦素浓度越小而血清瘦素浓度越大[7]104。以上结果说明牙周组织的炎症可能会引起外周血中瘦素水平升高，且可能是牙周炎影响糖尿病牙周炎血清瘦素水平高的原因。

TNF-α是非特异性炎症反应的重要标记物，是预测出与胰岛素抵抗有关疾病的危险因素。TNF-α水平与牙周病之间有一个积极的系统性关联[15]。TNF-α水平在慢性牙周炎和健康牙周患者之间差异不显著，但发现TNF-α水平在侵袭性牙周炎患者比慢性牙周炎患者和健康牙周患者高[16]。肿瘤坏死因子-α可以导致牙周炎患者的临床指标恶化，牙周炎的发生和发展进程增加[17]，牙周基础治疗可明显改变牙周指数，血清TNF-α水平[18]。本研究表现，B组较A组TNF-α含量提高，C组较B、A组TNF-α含量高，提示胰岛素抵抗的发展是由于牙周炎时炎症因子水平升高所引起的，导致糖尿病血糖升高，说明TNF-α对牙周炎和2型糖尿病的发生发展中有影响作用。

胰岛素抵抗的调节是复杂的，与脂肪、遗传因素、环境和炎症介质有关。研究表明LEP、TNF-α在糖尿病和牙周炎发展中均起着一定的作用。LEP、TNF-α均可引起免疫炎症反应。当牙周感染时，局部和全身系统的炎症细胞因子会增加，同时存储在牙周组织的LEP、TNF-α，不断释放进入全身血循环系统，可引起循环血中的LEP、TNF-α浓度升高，二者协同作用能够损伤胰岛功能，胰岛β细胞释放胰岛素的功能衰竭，产生胰岛素抵抗及高血糖，促进糖尿病的发生发展。反过来，胰岛素抵抗刺激产生的LEP、TNF-α，协同与脂肪组织释放的LEP、TNF-α，及T淋巴细胞等细胞分泌的LEP、TNF-α共同作用于牙周组织，使牙周组织破坏更迅速，从而使全身疾病与牙周组织的疾病形成恶性循环[19-20]。

综上所述，2型糖尿病患者伴牙周炎时，血清中LEP、TNF-α含量显著升高，HbA1c 水平也显著升高，患者血清 HbA1c 与血清中LEP、TNF-α含量及牙周指标PLI、PD、AL、BOP 呈正相关。表明血清LEP、TNF-α在2型糖尿病与牙周炎双向关系中起一定的作用，但其作用机制有待进一步研究。糖尿病和牙周炎是炎症性疾病，两者之间有密切的关系，良好的血糖控制有助于减少和减轻牙周病的发病情况，糖尿病伴牙周炎时重视牙周炎的治疗，有利于糖尿病患者本身血糖控制和预防并发症的发生。深入对LEP和TNF-α的了解，对2型糖尿病与牙周炎发生发展关系起着作用，可能成为治疗糖尿病牙周炎的一个新方向。