老年肺叶切除术前血浆MMP-9、C1q及脂联素变化与术后谵妄的相关性

郑红，陈晓霞，韩李周，陈苗，皇甫娟

(焦作市人民医院，河南 焦作 454000)

术后谵妄(POD)是一种急性认知功能和注意力、意识障碍，为老年患者术后常见并发症[1]。POD不仅可引起思维紊乱、认知障碍、注意力不集中等波动性症状，还会降低患者躯体功能，延长康复时间，甚至导致死亡，严重危害老年人生命安全。研究表明[2]，POD与中枢神经炎症反应有关。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)为体内重要降解酶，参与了脑创伤、脑出血、脑缺血时的血脑屏障(blood brain barrier，BBB)损伤的病理和生理过程[3]。补体1q(C1q)为补体经典途径重要启动分子，在调节各种免疫细胞反应和炎性反应及维持自身耐受等方面发挥重要作用[4]。脂联素(ADP)是一种激素蛋白，可通过降血糖、抗氧化和抗炎等生物学活性保护细胞、组织、器官，防止受损[5]。目前鲜有研究报道血浆MMP-9、C1q、ADP水平与POD的关系，本研究就通过测定老年肺叶切除术患者术前血浆MMP-9、C1q、ADP水平，探讨其浓度变化与POD的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019年1月至2020年1月收治的332例行肺叶切除术患者。

纳入标准：(1)POD符合第五版《精神障碍诊断与统计手册》[6]中诊断标准；(2)ASA分级Ⅰ～Ⅲ级；(3)患者及家属均知情研究；(4)年龄≥60岁；(5)具备手术指征者；(6)临床资料完整者。

排除标准：(1)严重视力、听力障碍者；(2)既往精神病史；(3)近期使用镇静剂等精神类药物者；(4)重要器官功能损害者；(5)各种原因无法交流者。

根据术后7 d是否谵妄分为两组，POD组48例，其中男32例，女16例；年龄60～84岁，平均(68.57±4.78)岁；BMI 18～26 kg/m2，平均(23.58±1.36)kg/m2；美国麻醉医师协会分级：Ⅰ级4例、Ⅱ级31例、Ⅲ级13例；非POD组284例，其中男176例，女108例；年龄60～86岁，平均(68.71±4.63)岁；BMI 18～26 kg/m2，平均(23.47±1.47)kg/m2；ASA 分级：Ⅰ级26例、Ⅱ级172例、Ⅲ级86例。两组患者一般资料对比无差异(P>0.05)。本研究通过我院伦理委员会批准，经过患者及家属同意并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集

收集两组患者一般资料，包括性别、年龄、BMI、ASA分级、吸烟、饮酒、病史、睡眠障碍、合并症指数(查尔森合并症指数评估：0～1分评为无/轻度合并症；2～3分评为中度合并症；≥4分评为严重合并症)、教育程度、营养状况(微型营养评估评估：<17分评为差；17～24分评为一般；≥24分评为良)、躯体功能(Barthel指数评价：≤40分评为重度功能障碍；41～60分评为中度功能障碍；61～99分评为轻度功能障碍；100分评为良好)。

1.2.2 血浆MMP-9、C1q、ADP水平测定

术前24 h抽取两组患者5 mL清晨空腹静脉血，加入2 mL抗凝剂混匀，3000 r/min离心10 min，半径10 cm，取上清液置于-80 ℃环境中保存，酶联吸附法测定MMP-9、C1q、ADP水平，试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供，所有操作严格按照说明书进行。

1.2.3 谵妄严重程度评估

术后1～7 d采用吴宇洁等[7]编译的中文版记忆谵妄评定量表(MDAS)评估谵妄严重程度，包括数字记忆广度障碍、短时记忆障碍、定向障碍、睡眠-觉醒周期紊乱、精神运动性兴奋/抑制、妄想、知觉障碍、思维混乱、注意障碍、意识障碍等14个条目，采用Likert 4级评分法：不存在评为1分；轻度评为2分；中度评为3分；重度评为4分。总分14～56分，得分越高症状越严重。该量表Cronbach’s α系数为0.91。

1.3 统计学方法

选用SPSS 26.0统计学软件，计数资料以n(%)表示，χ2检验，等级资料采用秩和检验检验；计量资料以均数±标准差表示，t检验相关性采用Pearson相关性分析；多因素Logistic回归分析ADP影响因素；绘制ROC曲线，判断血浆MMP-9、C1q、ADP水平预测肺叶切除术ADP的价值，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者术前一般资料和实验室指标及术后MDAS评分对比

POD组术前合并症指数和血浆MMP-9、C1q及术后MDAS评分明显高于非POD组，营养状况、躯体功能和血浆ADP水平明显低于非POD组(P<0.05)；两组患者其余指标对比无明显差异(P>0.05)，见表1。

2.2 POD组术前血浆MMP-9、C1q、ADP水平与术后MDAS评分的相关性

Pearson相关性分析显示，POD组术后MDAS评分与术前血浆MMP-9、C1q水平呈正相关，与ADP水平呈负相关(r=6.389、0.681、-0.583，P均<0.001)，见图1。

表1 两组患者术前一般资料和实验室指标及术后MDAS评分对比

图1 POD组术前血浆MMP-9、C1q、ADP水平与术后MDAS评分的相关性图

2.3 肺叶切除术POD影响因素的多因素Logistic回归分析

以睡眠障碍(是=1；否=0)、合并症指数(重度合并症=3；中度合并症=2；无/轻度合并症=1)、营养状况(差=3；一般=2；好=1)、躯体功能(重度功能障碍=4；中度功能障碍=3；轻度功能障碍=2；良好=1)、MMP-9、C1q、ADP为自变量，术后是否出现谵妄(是=1；否=0)为因变量，多因素Logistic回归分析显示，重度合并症、营养状况差、重度功能障碍、MMP-9、C1q为肺叶切除术POD独立危险因素，ADP为独立保护因素(P<0.05)，见表2。

2.4 血浆MMP-9、C1q、ADP水平预测肺叶切除术ADP的价值

ROC曲线显示，血浆MMP-9、C1q、ADP水平预测肺叶切除术ADP的敏感度和特异度为82.58%、77.89%、81.25%和76.06%、81.34%、74.51%，见表3、图2。

表2 肺叶切除术POD影响因素的多因素Logistic回归分析

表3 血浆MMP-9、C1q、ADP水平预测肺叶切除术ADP的价值

图2 血浆MMP-9、C1q、ADP水平预测肺叶切除术ADP的ROC曲线

3 讨 论

随着外科手术安全性的提升和全球人口期望寿命的延长，老年患者手术需求量随之增加，近年来老年患者POD发生率逐上升。POD常伴有功能恢复延迟、医疗费用增加、住院时间延长、合并症增多、30 d再入院率增加、死亡率增加等不良临床结局，因此及早防治十分重要。中枢神经系统炎症为POD病理生理机制之一，BBB为血液与脑组织间的特殊屏障，具有阻挡血液中有害物质损害脑组织细胞作用，但若机体受到外界刺激，则会产生炎症级联反应，导致细胞因子透过BBB进入中枢神经系统，产生神经炎症反应[2]119-122。

MMPs是一组锌依赖蛋白水解酶家族，几乎能降解所有细胞外基质，MMP-9为MMPs家族重要成员，仅在炎症反应中由海马锥体细胞、毛细血管内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等多种细胞合成分泌[3]1914-1920。研究发现[8]，脑缺血后缺血区域MMP-9水平明显提升，因此认为MMP-9的高表达与急性期脑组织损伤有关。腹内高压可通过破坏BBB引起脑损害，陈鹏等[9]研究发现，腹内高压伴BBB破坏的大鼠脑组织中MMP-9表达显著上调，给予碱性成纤维细胞生长因子修复BBB后，脑组织中MMP-9表达显著下调。本研究结果显示，POD组术前血浆MMP-9水平明显高于非POD组，提示MMP-9可能参与了POD病理生理过程。POD组术前血浆MMP-9水平与术后MDAS评分呈正相关，且为肺叶切除术POD独立影响因素，说明血浆MMP-9水平参与了POD发生，且随着谵妄病情加重而提升。分析是随着MMP-9水平的增加，可快速降解细胞外基质，破坏BBB通透性，引起POD。

补体系统是一组存在于细胞膜表面、体液、血液中具有酶活性的蛋白，生理状态下，其调节和激活处于平衡状态，起到排除异己而保护机体的作用，但若调节和激活失衡，则会引起多种自身免疫性疾病和炎症反应[4]934-942。C1q为经典补体级联反应起始蛋白，能引起补体级联反应，聚集并激活下游蛋白C3，发挥清除细胞碎片和死亡病原体、细胞等作用[10]。罗浩等[11]研究发现，正常脑组织不能检测到C1q，但缺血6 h后缺血侧胶质细胞和神经元可检测到C1q表达，24 h后基底节区、皮质区也可检测到C1q表达，提示脑缺血可激活C1q，且随着缺血时间延长而增加，参与了脑损害过程。本研究结果显示，POD组术前血C1q水平明显高于非POD组，提示C1q可能参与了POD病理生理过程。POD组术前血浆C1q水平与术后MDAS评分呈正相关，且为肺叶切除术POD独立影响因素，说明血浆C1q水平参与了POD发生，且随着谵妄病情加重而提升。原因是由于血浆C1q水平提高，可过度激活补体级联反应，紊乱补体系统平衡，促进嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放炎症介质组胺参与血管通透性破坏，破坏BBB，引起POD[12]。

ADP是脂肪细胞分泌的一种胶原样细胞因子，表达分泌水平受到激素、转录因子、炎症因子等的影响。研究发现，垂体、大脑、基底核、下丘脑中广泛存在ADP，因此推测ADP可能参与了大脑功能和中枢神经信号通路控制[13]。研究显示，ADP可逆转多种细胞因子的有害作用，并抑制炎症信号通路，下调细胞粘附因子-1水平，阻止活性氧过度生成，缓解氧化应激导致的神经元损伤[14]。本研究结果显示，POD组术前血浆ADP水平明显低于非POD组，提示ADP可能参与了POD病理生理过程。POD组术前血浆ADP水平与术后MDAS评分呈负相关，且为肺叶切除术POD保护因素，说明血浆ADP水平参与调控POD，随着其水平提升，谵妄病情缓解。原因可能与ADP可抑制神经组织炎症反应、保护脑组织免受氧化应激、促进脑组织细胞血管修复等保护途径保护神经功能有关[15]。

结果还显示，重度合并症、营养状况差、重度功能障碍为肺叶切除术POD独立影响因素，原因为老年患者多合并多种慢性疾病，可进一步恶化其身体机能，在手术的应激刺激下容易紊乱自身调解功能，引起POD。重度功能障碍说明患者处于机体退化状态，机体代偿不足，且衰弱也属于应激功能降低表现，手术时更容易出现稳态和失代偿失衡，引起POD。营养状况差会降低患者活动能力和机体免疫力，增加术后感染风险，延长伤口愈合，增加POD等术后不良事件。ROC曲线显示，血浆MMP-9、C1q、ADP水平预测肺叶切除术ADP的敏感度和特异度为82.58%、77.89%、81.25%和76.06%、81.34%、74.51%，说明三个指标均能作为早期诊断和防治POD的指标。

综上所述，POD患者术前血浆MMP-9、C1q水平明显提升，ADP水平明显降低，为POD独立危险因素，可作为早期诊断和防治POD的指标。本研究不足在于POD患者样本较少，同时没有完全解释MMP-9、C1q、ADP与POD发生的机制，后续还需扩大样本量，进一步研究其病理生理过程，提高结果真实性。