诺欣妥用于STEMI冠脉介入术后HFrEF患者的临床观察

付宁宁，徐兆龙

(锦州医科大学附属第一医院心内科，辽宁 锦州 121000)

随着经皮冠脉介入术(PCI)的开展，减少了急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)后射血分数减低型心力衰竭(EFrHF)的发生率[1]。但尽管及时行PCI心室重塑及HFrE发生率仍然很高[2]。由于STEMI后出现HFrEF导致患者的死亡率及再住院率高，给社会带来极大的负担[3]。如何改善其预后一直是心衰研究的热点。目前临床治疗HFrEF多采用ACEI/ARB、β受体阻滞剂及醛固酮受体抑制剂[4]，以福辛普利为代表的ACEI在治疗HFrEF中的疗效值得肯定[5]，研究表明：与ACEI相比诺欣妥可抑制利钠肽系统降解同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统，更能显著降低HFrEF患者的心血管死亡及心力衰竭(heart failur，HF)的再住院风险，因而成为国内外HF指南I类推荐[6]。然而纳入诺欣妥治疗HFrEF患者的临床研究中，多不包含PCI术后合并HFrEF的STEMI患者。因此，本研究以福辛普利为对照进一步探索诺欣妥在该组人群中使用的疗效和安全性，为下一步临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月至2021年6月就诊于锦州医科大学附属第一医院，初次诊断为STEMI并行PCI且无需二次血运重建的HFrEF，纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级患者126例，按照数字随机法分为观察组和对照组各63例。观察组给予诺欣妥，对照组给予福辛普利钠。

纳入标准[7]：(1)年龄选择18～75岁的患者；(2)首次明确诊断单支冠脉急性闭塞所致STEMI；(3)急诊PCI术血管完全再通，其余冠脉无需介入干预；(4)心脏超声显示左心室射血分数(LVEF)≤40%；(5)依从性良好的患者；(6)本研究通过我院伦理委员会批准，经过患者及家属同意并签署同意书。

排除标准：(1)怀孕或哺乳期妇女；(2)对福辛普利钠或诺欣妥过敏者；(3)血管神经性水肿个人史；(4)严重肝功能不全(Child-Pugh C 级)；(5)双侧肾动脉狭窄；(6)血清肌酐≥221 μmol/L(GFR<30 mL/(min·1.73 m2)；(7)血钾≥5.5 mmol/L；(8)收缩压≤90/60 mmHg；(9)患者或家属拒绝参与.

1.2研究方法

1.2.1 临床资料收集

选取符合纳入标准的受试患者：(1)入院后完善一般资料收集，包括年龄、性别、合并其他基础疾病、梗死部位、NYHA心功能分级、罪犯动脉等；(2)受试者分别在用药前及治疗6个月后做下列检查评估：血浆N末端B型利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)检测(采用荧光素增强免疫化学发光法)；超声心动图检测LVEF、左心房内径(LAd)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)(使用飞利浦，VividE 9或VividE 95成像设备)，2次超声检查均由同一资深医师在不了解患者其他细节的情况下进行；(3)记算堪萨斯城心衰生活质量调查问卷(KCCQ)评分；(4)记录随访患者用药期间有无心源性死亡、再发心肌梗死、心力衰竭再次入院情况及每2周通过微信或电话询问是否有低血压(收缩压≤90 mmHg)、呼吸困难、头晕等症状，并通知患者PCI术后1、3、6个月检查肝肾功能和电解质，监测是否存在肾功能异常及血钾升高。

1.2.2 给药方案

所有受试者均给予心力衰竭常规治疗：(1)注意休息、低盐低脂饮食；(2)药物治疗包括双联抗血小板、控制血脂、β受体阻滞剂、利尿剂及醛固酮受体拮抗剂。观察组在基础用药上加诺欣妥(诺华制药有限公司，国药准字J20190002)治疗。根据患者的症状及检查结果选择25 mg或50 mg起始口服，2次/日，每1～2周调整剂量，逐渐滴定至个人最大耐受剂量或者目标剂量(200毫克/次，2次/日)。对照组在基础用药上加福辛普利钠(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H19980197)，根据检查结果及症状选择5 mg或者10 mg起始口服，每1～2周调整剂量，逐渐滴定至个人最大耐受剂量或者目标剂量(40毫克/次，1次/日)。在适当情况下，允许改变其他药物的剂量。

1.2.3 观察指标

(1)心功能变化情况：LVEF、NT-proBNP；(2)心脏结构变化情况：LAd、LVEDD、LVESD；(3)生活质量：KCCQ评分；(4)MACE(心源性死亡、再发心肌梗死、因心力衰竭再入院)和一般不良反应(高钾血症、肾功能不全、血管神经性水肿、症状性低血压)。

1.2.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布的数据以均数±标准差的形式表示。组间比较采用两个独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验，统计结果以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者的一般资料相比，无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组患者用药前及治疗6个月后心功能指标比较

两组患者心功能指标用药前差异无统计学意义(P>0.05)，治疗6个月后均较用药前明显改善(P<0.05)。且观察组明显优于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者用药前及治疗6个月后心脏结构比较

用药前两组患者超声心动图中LAd、LVEDD、LVESD差异无统计学意义(P>0.05)，治疗6个月后患者LAd、LVEDD、LVESD均显著下降，且观察组改善明显优于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患者用药前及治疗6个月后生活质量比较

用药前两组患者的KCCQ评分对比无统计学意义(P>0.05)，治疗6个月后两组患者的KCCQ评分明显高于用药前且观察组明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表1 两组患者一般资料比较[n(%)]

表2 用药前及治疗6个月后心功能指标比较

表3 两组患者用药前及治疗6个月后心脏结构比较

表4 两组患者用药前及治疗后6个月KCCQ评分比较

2.5 两组患者随访6个月内发生MACE及一般不良反应对比

两组患者随访6个月内观察组较对照组MACE总体事件有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)；但一般不良反应无区别，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 随访6个月结束时MACE发生率级及一般不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

临床常用NT-proBNP及LVEF来评估患者的心功能[8]。本研究显示：用药6个月后两组组内及组间比较NT-proBNP、LVEF差异有统计学意义(P<0.05)，提示两组药物均可改善患者心功能且诺欣妥效果更佳。PARAMOUNT、PROVE-HF、EVALUATE-HF等研究[9-11]中也同样证实诺欣妥治疗HFrEF后较ACEI/ARB可以显著降低NT-proBNP。我国谷伟等人[12]观察服用诺欣妥治疗老年HFrEF患者6个月后LVEF显著增加，与本实验结果相似。生活质量是HF患者生存状况的重要体现，本实验发现诺欣妥对于患者KCCQ评分的改善较福辛普利钠存在显著差异(P<0.05)，这一结果与PARADIGM研究结果相似。诺欣妥改善HFrEF患者的生活质量是因LVEF升高及NT-proBNP降低进而有效的改善患者的生存质量有关。

有研究显示：心衰患者心功能改善后生活质量的改善往往比心室重塑改善出现的更早[13]。HFrEF的进展总是伴随心室重塑的发生，心室重塑的改善也可体现心衰患者病情的改善。本研究发现治疗6个月后两组LA、LVEDD、LVESD的大小均较用药前显著改善(P<0.05)，且诺欣妥优于福辛普利钠(P<0.05)。Park等[14]对STEMI行PCI后的患者随访1年的临床研究证实ACEI可以缩小LVEDD、LVESD，改善心室收缩功能。而近期的临床研究[15]证实诺欣妥可以较依那普利更显著改善HFrEF患者的LA、LVEDD、LVESD，改善心室重塑。心室重塑是HFrEF进展的核心，它受心肌损伤、血流动力学改变或神经激素激活的影响。一般来说，重塑包括心脏形状和(或)功能的改变。由于AMI导致大量的心肌细胞坏死可降低心肌收缩力和心输出量，代偿性激活RAAS系统和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)等多种神经激素通路，在短期内有助于维持血流动力学的稳定。然而，RAAS和SNS的长期激活可增加心脏容量和压力负荷，增加心肌耗氧量，促进心肌细胞肥大，最终导致心室重塑。利钠肽系统作为心衰的重要代偿途径，不仅具有舒张血管和利尿作用，还可抑制RAAS和SNS，进而逆转心室重构。因此，抑制RAAS和SNS通路，增加利钠肽系统，是治疗MI后HF重要途径。诺欣妥是一种既含有脑啡肽酶抑制剂同时又具有抑制RAAS系统作用的新型共晶体药物[16]：缬沙坦减少血管紧张素Ⅱ与其1型受体(AT1)结合，降低醛固酮分泌、抑制血管收缩、减少心肌细胞肥大和凋亡，进而减轻水钠潴留和心肌纤维化[17]；沙库巴曲抑制脑啡肽酶，减少利钠肽降解，最终协同改善心室重塑。

心室重塑与MACE相关。本研究中患者服用诺欣妥6个月后心源性死亡、因心力衰竭再住院、再发心肌梗死与福辛普利钠相比减少(P<0.05)，与PARADIGM-HF试验[18]结果相似。此外，本研究显示相比福辛普利钠，诺欣妥并未增加高钾血症、肾功能不全及症状性低血压的风险。由于诺欣妥不抑制血管紧张素转化酶(ACE)或氨基肽酶P，缓激肽不会升高，因此发生血管神经性水肿的几率也较小。总之，在药物安全性方面，两组间差异无统计学意义，与PIONEER-HF研究结果一致[19]。

综上所述，在STEMI行PCI后出现HFrEF患者中，与福辛普利钠相比诺欣妥更能有效抑制心室重塑进而改善心功能，并用药安全。但本研究由于样本小、观察时间短等不足，尚需进一步多中心、大样本临床研究。