67例原发性胃淋巴瘤的临床病理特征分析

常琳涵 翟 阳 廖子君

淋巴瘤是世界上最常见的肿瘤之一，近年来，发病率一直呈上升趋势[1]，据2016年中国淋巴瘤疾病负担流行病学大数据报道，我国霍奇金淋巴瘤病例和非霍奇金淋巴瘤病例为26 000例和237 000例，分别占全球霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的8.9%和14.2%。非霍奇金淋巴瘤新发病例约68500例占全球非霍奇金淋巴瘤新发病例的14.9%[2]。淋巴瘤按发生部位划分为结内和结外淋巴瘤，结外淋巴瘤是指发生淋巴结以外的淋巴瘤，约占淋巴瘤的26%～30%，胃肠道是其好发部位之一，其中以胃淋巴瘤最为常见[3]，占结外淋巴瘤的30%～45%[4]。原发性胃淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma，PGL)指原发于胃而起源于黏膜下层淋巴组织的恶性肿瘤，多发生于50～60岁年龄组，PGL的男性发病率是女性的2～3倍[5,6]，几乎90%的PGL是B细胞谱系，很少有T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤[7,8]。由于其临床缺乏明显特征性，易被漏诊、误诊。近年来关于PGL的研究日益增多，但对PGL的整体认识仍十分有限，为进一步研究分析胃淋巴瘤的临床特点及病理特征，为临床医生提供诊治经验，本研究将陕西省肿瘤医院肿瘤内科2003年1月至2020年12月的67例原发性胃淋巴瘤患者的临床资料分析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2003年1月至2020年12月就诊于陕西省肿瘤医院肿瘤内科确诊为PGL的67例患者资料，统计各项资料包括：性别、年龄、发病至就诊时间、初发症状、辅助检查、病理结果、临床分期、预后情况，将上述指标进行以下分组：年龄：≥65岁、<65岁；性别：男、女；初发症状：腹痛、其他；临床分期：Ⅰ+Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期；IPI指数：<2、≥2；LDH：升高、正常；BCL-2：阳性、阴性；BCL-6：阳性、阴性；预后情况：生、死；共9组。

1.2 诊断方法

患者均符合 Dawson 诊断标准[9]:① 浅表淋巴结无肿大;② 纵隔无肿大淋巴结;③ 白细胞计数及分类正常;④ 肝脾无异常发现;⑤病变以消化道为主。

1.3 统计学处理

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计数资料采用卡方检验，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

67例胃淋巴瘤患者中，男性32例(47.76%) ，女性35例(52.24%)。年龄18～85岁，中位年龄为54.10岁。初发症状包括腹痛(42，62.69%)、腹胀(8，11.94%)、上腹不适(6，9.00%)、乏力纳差(5，7.46%)、呕血黑便(2，3.00%)、反酸烧心(2，3.00%)、胸闷气短(1，1.49%)、阴道出血(1，1.49%)(表1)；67例PGL患者中42例为胃弥漫大B细胞淋巴瘤，其中男性21例(50%) ，女性21例(50%)；中位年龄为54.10岁。初发症状包括腹痛(26，61.90%)、腹胀(5，11.90%)、上腹不适(4，9.52%)、乏力纳差(2，3.00%)、呕血黑便(2，4.76%)、反酸烧心(1，2.38%)、胸闷气短(1，2.38%)、阴道出血(1，2.38%)(表2)；患者发病至就诊时间最短为2天，最长为8年，年龄、初发症状各组数据无统计学差异(P>0.05)。

2.2 病理类型

67例患者中最常见的病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)42例(62.69%) ；其次为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)18例(26.87%) ，T细胞淋巴瘤1例(1.49%)；套细胞淋巴瘤3例(4.48%)，浆细胞瘤2例(2.99%)，病理结果分型不明1例(1.49%)。

2.3 临床分期

67例胃淋巴瘤患者中Ⅰ期21例(31.34%)，Ⅱ期12例(17.91%)，Ⅲ期10例(14.93%)，Ⅳ期24例(35.82%)，Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期相比数据有统计学差异(P<0.05)。42例弥漫大B淋巴瘤组患者中Ⅰ期11例(26.2%)，Ⅱ期8例(19.0%)，Ⅲ期5例(11.9%)，Ⅳ期18例(42.9%)，Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期相比数据有统计学差异(P<0.05)。

2.4 实验室检查

胃淋巴瘤：乳酸脱氢酶(LDH)水平升高(>220 U/L)25例(37.31%)，正常(<220 U/L)39例(58.21%)，数据缺失3例(4.48%)，见表1。LDH升高组与LDH正常组相比数据有统计学差异(P<0.05)。弥漫大B 细胞淋巴瘤：LDH升高20例(40.48%)，正常22例(54.76%)，见表2。LDH升高组与LDH正常组相比数据有统计学差异(P<0.05)。

2.5 免疫组化

67例胃淋巴瘤患者病例中43例有BCL-2免疫组化结果，其中阳性26例(38.81%)，阴性17例(25.37%)，数据缺失24例(35.82%)；37例患者有BCL-6免疫组化结果，阳性17例(25.37%)，阴性20例(29.85%)，数据缺失30例(44.78%)(表1)，BCL-2阳性组与阴性组数据相比有统计学差异(P<0.05)，BCL-6阳性组与阴性组数据相比无统计学差异(P<0.05)。42例弥漫大B淋巴瘤患者中30例有BCL-2免疫组化结果，其中阳性18例(60.00%)，阴性12例(40.00%)，数据缺失12例(28.57%)；27例患者有BCL-6免疫组化结果，阳性14例(33.33%)，阴性13例(30.95%)，数据缺失15例(22.39%)(表2)，BCL-2阳性组与阴性组数据相比有统计学差异(P<0.05)，BCL-6阳性组与阴性组数据相比无统计学差异(P>0.05)。

表1 67例胃淋巴瘤患者临床表现

表2 42例胃弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床表现

2.6 生存分析

DLBCL分组患者生存率比较，Kaplan-Meier生存分析显示：临床分期Ⅰ+Ⅱ患者3年总体生存率(80%)显著高于Ⅲ+Ⅳ组患者(30%)，相比有统计学差异(P<0.05)；LDH正常组患者3年总体生存率(65%)显著高于LDH升高组(40%)，相比有统计学差异(P<0.05)；IPI指数<2组患者3年总体生存率(65%)显著高于≥2组(43%)，相比有统计学差异(P<0.05)；BCL-2阴性组患者3年总体生存率(67%)显著高于阳性组(32%)，相比有统计学差异(P<0.05)；不同年龄、性别、初发症状、BCL-6分组患者3年生存率无统计学差异(P>0.05)。

3 讨论

3.1 一般情况

PGI-NHL仅占所有胃肠道恶性肿瘤的1%～4%[10]，而PGL占所有结外非霍奇金淋巴瘤的占30%～50%。在本研究中，PGL占所有结外非霍奇金淋巴瘤31.01%[11,12]，与之前的研究结论吻合。PGL多见于老年人，主要是女性，男女比例为0.91∶1，这与多数研究结论相反[13,14]，但与Arora及Ansari等的研究PGL患者中女性人数较多结论基本一致[15,22]。与其他研究结论一样，PGL患者的初发症状多为腹痛[16,17]，然而初发症状与PGL预后没有明显的相关性，这说明PGL病的初发症状通常是非特异性的，多数PGL患者的体格检查结果往往无特征性症状[18]，多种疾病可表现出类似症状，如：胃炎、消化性溃疡、胰腺疾病或胃功能障碍[19]，这有可能导致诊断延迟，某些病例可能需要数年时间才出现这些非特异性症状。既往的研究结果显示PGL患者最常见症状包括体重减轻、恶心、呕吐、腹部胀满和消化不良；而虚弱、盗汗、黄疸、发烧和吞咽困难的发生频率较低[20]，胃梗阻和穿孔、发热、肝肿大、脾肿大和淋巴结病是很不常见的症状[21]。由于初发症状的非特异性，PGL在确诊时大多数患者处于晚期，最终导致患者治疗延误或预后不佳，目前未发现初发临床症状与PGL患者诊治之间的明确相关性，值得后期进一步研究他们之间的关系。

3.2 临床特征与预后的关系

通过卡方检验初步确定了影响PGL患者预后的因素，其次使用Kaplan-Meier生存分析表明临床分期III、IV期、高的国际预后指数(IPI指数)、LDH升高可能是影响DLBCL患者生存的因素。以前的多项研究发现性别、低度组织学结果、LDH正常、手术切除治疗与良好的总体生存率相关[22-23]。近年来，临床预后指标即IPI评分已用于评估淋巴瘤患者的预后，该指标基于患者的年龄，身体状况，疾病的位置和程度，与高IPI分数(3～5)相比，低IPI分数(0～2)已被确定与更好的总体存活率相关[24]。我们的研究结论与之基本相符，可能由于样本量的缘故暂时未发现性别与DLBCL患者预后的相关性，尽管多项研究已经确定了这些临床因素与DLBCL患者的预后息息相关，但许多患者的预后仍然不同，这意味着预后可能受多种临床指标的多重影响，值得以后深入研究他们之间的关系。上述预后因素的确定对于DLBCL患者预后判断来说有重要意义，对医师的诊疗方案及判断患者的预后直接相关。

3.3 病理结果与预后的关系

在我们的研究中发现BCL-2阳性与PGL患者预后相关，进一步研究显示BCL-2阳性的DLBCL患者死亡率较高，表明BCL-2阳性提示其预后不佳；由于样本量的局限性目前暂未发现癌基因BCL-6与PGL患者预后有明显的相关性。近年来，许多研究强调肿瘤生物学评估和与之相关的细胞增殖过程对预后的意义[25]。肿瘤的增殖活性与其生长速度有关，是一种公认的预后指标，与各类肿瘤患者的生存相关[26,27]。多项研究表明抗凋亡蛋白BCL-2和癌基因BCL-6在多种癌症中高度上调，如卵巢癌，肺癌，前列腺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，鼻咽癌，白血病等[28-32],使其成为癌症治疗的理想靶标。据报道，BCL-2癌基因在胃中的表达明显低于原发性结外高级别B细胞淋巴瘤，这种改变的临床意义是不确定的[33,34]。癌基因BCL-6经常出现在大多数结外高级淋巴瘤中，BCL-6基因的高表达与胃肠肿瘤的发生发展密切相关，BCL-6启动子区可能因易位、体细胞突变或去调控突变而改变，这些基因重排导致基因的过度表达，似乎预示着更好的预后，由于样本量的关系，需要进一步扩大样本量来研究他们之间的相关性，为今后的胃淋巴瘤早期识别提供便捷的方法。

胃淋巴瘤的发病原因多样、形式多种，临床特点缺乏特异性，胃镜结合病理免疫学组化是重要的诊断方法，可辅以CT、钡餐、肿瘤标志物等检查。检查医师需要对本病提高认识，尽量实现早发现，早诊断，早治疗，减少漏诊、误诊的发生，提高患者的预后及延长患者生存期。本次研究病例数较少，不可避免的存在偏倚，需组织大样本的随机对照研究进一步分析。