Bay11-7082通过抑制足细胞焦亡减轻膜性肾病组织损伤

吕道远 蒋 松 王 慧 张明超 朱小东 杨 帆 李 申 刘 丰 曾彩虹 秦卫松 李丽民 刘志红

膜性肾病(MN)的形态学特征是肾小球基膜上皮侧免疫复合物沉积,因补体系统异常活化致足细胞及肾小球滤过屏障受损,典型临床表现为肾病综合征的肾脏特异性自身免疫性疾病[1],但足细胞损伤的确切机制尚不完全明确。

细胞焦亡是一种近来发现的细胞程序性死亡方式,炎症小体活化是焦亡发生的关键环节,GSDMD是焦亡主要执行蛋白,焦亡的发生以GSDMD的活性N端片段与细胞膜结合并寡聚化形成孔道后细胞内外渗透压差失衡,细胞肿胀、破裂为特征[2-3]。本团队前期通过MN患者队列,C3a/C5a介导的体外足细胞损伤模型和被动Heymann肾炎(PHN)大鼠模型已证实,以经典炎症小体NLRP3为主要途径的NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-1β/IL-18/GSDMD焦亡信号通路活化导致的足细胞焦亡的发生是MN肾组织损伤的重要机制,焦亡抑制剂MCC950、VX-765、Ac-FLTD-CMK、双硫仑均可通过抑制足细胞焦亡有效保护MN肾组织损伤[4-5]。上述发现揭示出焦亡在补体介导的足细胞损伤机制中的重要地位及焦亡抑制剂在MN治疗中的应用前景。因此,更多焦亡抑制剂在MN中的应用价值,亟待进一步明确。

Bay11-7082是经典的核因子κB(NF-κB)信号通路抑制剂,新近研究发现,Bay11-7082可通过共价修饰GSDMD的Cys位点进而抑制其活化后的膜打孔过程从而抑制细胞焦亡[6]。Bay11-7082对焦亡信号通路的关键分子NLRP3、Caspase-1、Caspase-11亦具有抑制效应[6-7]。为了证实Bay11-7082在MN中的潜在抗焦亡治疗效应,本研究利用体外补体C3a/C5a介导的足细胞损伤模型和PHN大鼠模型对此进行了观察和验证。……