细胞G2/M周期阻滞与肾间质纤维化

柳敏娜 刘天龙 综述 席春生 审校

慢性肾脏病(CKD)是以肾脏结构损伤或功能下降为特征的常见慢性疾病[1]。随着人口老龄化和糖尿病、高血压等患病率的增长,CKD进展到终末期肾病的人群逐年递增,其发病率高达10%～15%,已成为严重威胁人类健康的全球公共卫生问题[2]。肾间质纤维化是CKD进展至ESRD的共同病理表现,以肌成纤维细胞增殖及细胞外基质过度沉积为主要特征,导致肾脏功能随时间进行性下降[3]。肾间质纤维化病理机制复杂,深入研究其关键的分子靶点,有助于全面认识该疾病的病理特征和研发安全有效的治疗药物。2010年,哈佛医学院Yang等[4]在《Nature Medicine》上首次发现肾小管上皮细胞(TEC)G2/M周期阻滞与纤维化之间存在因果关系。随后诸多研究均证实G2/M周期阻滞可导致肾间质纤维化的发生和进展,是CKD的重要细胞事件[5]。本综述旨在系统阐述细胞G2/M周期阻滞与肾脏纤维化之间的相关研究进展,为CKD的临床诊治和新药研发提供思路。

细胞周期调控

细胞周期过程完整的细胞周期包括G0、G1、S、G2和M期。细胞周期的正常推进是确保子代细胞遗传一致性的关键,然而这一过程中细胞进行着复杂活跃的分子水平变化,容易受内外环境的影响。为确保细胞周期中DNA复制和染色体分配的准确性,机体存在一套反馈调节机制,即细胞周期检查点[6]。不同检查点发挥不同生理作用:G1期检查点主要监测细胞体积是否足以进入S期,S期检查点主要监测DNA是否有损伤,G2期检查点主要监测有丝分裂前所有准备是否完成,M期检查点主要监测染色体是否准确分配到纺锤体两极[7]。……