纤维蛋白原与前白蛋白比值在结直肠癌预后预测中的作用

季云，李学勇，高怡，张东丽

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内，其发病率和死亡率分别居肿瘤排行榜第3和第2位[1-2]。近年来，随着居民饮食方式的转变，CRC发病率明显增多，且患者呈年轻化趋势。与此同时，我国医疗水平的改善和居民保健意识逐渐增强，CRC检出率逐渐增多，但由于其病情隐匿，多数患者确诊时处于中晚期，错过最佳治疗时机，以致预后不满意[3]。外科手术是治疗CRC的最有效方式，但部分患者术后出现肿瘤复发或转移，这也是导致患者预后较差的主要原因。早期预测CRC患者预后风险，并在早期采用相对应的干预措施，可能对提高生存率有显著的促进作用。炎症反应在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用，与患者预后相关。目前，已有多个炎症反应标志物用于肿瘤患者预后的预测，如中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrolphil to lymphocyte ratio，NLR)可用于肝癌的辅助诊断及预后评估[4]、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)与食管癌[5]、纤维蛋白原与白蛋白比值与胃癌[6]等，虽然可早期评估患者预后，但预测价值有限。纤维蛋白原与前白蛋白比值(fibrinogen to prealbumin ratio，FPR)是新型炎症反应标志物，既往研究显示，FPR表达水平与胃癌直径、分化程度、TNM分期以及脉管浸润状态有关，且能反映患者生存率[7-8]。目前，FPR与CRC患者预后风险关系的研究较少。本研究探讨FPR预测CRC患者预后的临床价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究经我院医学伦理委员会批准，回顾性分析2011年1月至2015年12月我院诊治的398例CRC患者的临床资料。其中男性252例，女性146例；年龄43～76岁，平均年龄(60.26±8.34)岁。纳入标准：①患者行根治性切除术，组织病理证实为原发性CRC；②首诊首治，术前未行放化疗，术后按照指南治疗[9]；③术前临床资料完整患者；④均签署知情同意书。排除标准：①转移性CRC或合并其他部位恶性肿瘤者；②手术切缘阳性患者；③合并血液系统疾病或近期输血、献血者；④近期使用免疫抑制剂者；⑤合并其他急慢性感染性疾病或威胁生命的疾病；⑥合并肝肾疾病、凝血功能异常者；⑦预后信息缺失者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 通过电子病历系统收集患者的临床资料，包括：①基本资料：年龄、性别等；②血液学指标(术前指标，如术前多次检测，取均值)：纤维蛋白原(Fibrinogen, Fib)、前白蛋白(prealbumin, PA)、白蛋白(albumin, Alb)、NLR、CRP、FPR、CEA、CA19-9等；③肿瘤特征：部位、直径、TNM分期、分化程度、淋巴管转移、浸润深度等，其中TNM分期依据国际指南(第8版)规定[10]。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；FPR=纤维蛋白原(g/L)/前白蛋白(g/L)。

1.2.2 随访 对所有患者随访，采用门诊、电话、再入院等形式随访。术后12个月内每3个月随访1次，之后每6个月随访1次，共随访5年。记录患者总生存期(overall survival，OS)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 FPR预测CRC患者预后

398例患者，术前FPR为5.36～89.73，中位数为20.56。共随访60个月，398例CRC患者中位OS为35个月，5年累积生存率为77.89%(310/398)。ROC曲线分析显示，FPR预测CRC患者5年内死亡的AUC为0.853(95%CI：0.802～0.904)，敏感度77.27%、特异度为75.16%，临界值为22.35，见图1。

图1 FPR预测CRC患者5年内死亡的ROC曲线图

2.2 高/低FPR患者的临床特征比较

根据ROC曲线的临界值(22.35)，将患者分为高FPR组(>22.35)103例，低FPR组(≤22.35)295例。

高FPR组(>22.35)患者年龄>60岁、TNM分期Ⅱ-Ⅲ期、浸润深度T3-T4、淋巴结转移N1-N2比率高于低FPR组(≤22.35)，5年生存率低于FPR组(≤22.35)，见表1，图2。

图2 两组Kaplan-Meier生存曲线比较

表1 高/低FPR患者的临床特征比较

2.3 CRC患者预后影响因素分析

以年龄、性别、FPR等为自变量，OS为因变量进行Cox回归分析。单因素分析显示，Fib、PA、NLR、CRP、FPR、TNM分期、淋巴结转移、浸润深度有统计学意义(P<0.05)，进一步将单因素分析具有统计学意义的指标纳入模型进行多因素Cox回归分析，结果显示FPR>22.35、TNM分期Ⅱ-Ⅲ期、浸润深度T3-T4、淋巴结转移N1-N2是CRC患者5年内死亡的独立危险因素，见表2、3。

表2 CRC患者死亡危险因素的单因素Cox回归分析

3 讨论

随着我国人口老龄化加剧，我国CRC病例呈增高的趋势，但由于其发病隐匿，早期无特异性症状，难以进行早期诊断，内镜是诊断CRC的最有效方法，但其为有创检查，难以作为筛查手段广泛应用。据报道，超过五分之三的CRC病例确诊时处于中晚期状态，极大程度地影响了患者预后[3]。关于CRC的生存率，不同的研究中存在较大差异。段军等[11]对120例CRC患者术后随访，结果显示5年生存率为47.55%～63.12%。大型回顾性分析结果显示，CRC患者5年累积生存率为73.87%，5年无进展生存率为72.25%，且年轻患者(45岁以下)5年OS率显著缩短[12]。Simon等[13]研究显示，临床分期为早期CRC患者5年生存率可高达90%，而出现远处转移者5年生存率不足15%。本研究结果显示，398例行根治术CRC患者5年累积生存率为77.89%，与信亚晨等[14]研究报道结果相近。不同研究之间，CRC预后生存率差异较大的原因，笔者认为可能与以下因素有关：①纳入患者的临床特征不同，如临床分期、治疗方式(根治术手术、姑息术式)、是否辅助治疗等；②患者基础状况不同，如年龄、合并慢性疾病等，均影响患者生存预后。因此，CRC患者生存率存在明显的差异，早期进行风险评估具有重要意义。

表3 CRC患者死亡危险因素的多因素Cox回归分析

TNM分期是临床常用的CRC患者预后评估指标，一般来说分期越高，患者预后越差。文献显示，TNM分期Ⅰ期患者5年累积生存率约为Ⅳ期患者的4倍[12]。本研究结果显示，TNM分期为Ⅱ-Ⅲ期是CRC患者预后的危险因素，与既往报道一致[15]。但单独TNM分期预测CRC预后的临床价值有限，常需结合其他指标如炎症指标、浸润深度、淋巴结转移状态等[16]。CEA、CA19-9等肿瘤标志物是CRC辅助诊断的常用指标，但其在患者生存期的预测中应用受限，且部分良性病变患者中CEA、CA19-9也会显著升高，导致假阳性结果[17]。研究显示，单一CEA诊断CRC的敏感度仅为46.6%，其联合CA19-9的敏感度也不超过50%(49.5%)[18]。因此，亟需寻找新的分子标志物用于CRC的预后评估。

研究显示，肿瘤的复发及转移除了与其侵袭、进展特性有关外，肿瘤微环境在其中起重要作用[19]。炎症细胞诱导的炎症反应是肿瘤微环境的重要组成成分，其在肿瘤进展中的作用逐渐得到重视。炎症反应在肿瘤进展的作用[20]：①炎症反应导致的炎症损伤及其对局部pH的影响，为肿瘤的转移和侵袭提供了适宜的环境和基础；②炎症因子可介导肿瘤细胞免疫逃逸，不利于肿瘤细胞的清除。Alb是血浆主要蛋白，其主要由肝脏合成，用于评估营养状态。肿瘤细胞进展过程中，由于代谢加快，细胞合成过程需要大量蛋白，侵袭过程需要大量营养物质供应，易导致机体营养不良。同时，大量蛋白质消耗影响正常蛋白质的合成，如抗体、补体等，降低机体免疫功能，进一步为肿瘤进展提供有利条件。既往报道显示，Alb降低(≤37 g/L)的CRC患者预后不良的风险是Alb正常患者(>37 g/L)的5.37倍[21]。但Alb受多种因素的影响，且年龄在一定程度上也影响Alb水平。PA甲状腺素蛋白，与Alb功能类似，亦可反映机体营养状况，且与炎症反应关系密切。与Alb相比，PA的半衰期更短，对营养状况的变化更敏感[22]。国外研究显示，PA降低是CRC患者预后不良的独立危险因素[23]。周航亮等[24]对212例CRC患者研究表明，PA升高与CRC患者OS延长有关(HR=0.52， 95%：0.39-0.83)。但亦有研究显示，PA水平与CRC患者临床分期、浸润深度、有无脉管浸润及神经侵犯等均无关系，其在肿瘤患者预后中的作用需进一步明确[25]。本研究单因素分析显示，PA与CRC患者OS率有关，经多因素Cox校正后PA对OS率无显著影响，与上述报道结果一致。可能是由于随着居民生活水平的日益提高，营养摄取呈过剩状态，营养不良较少见有关。

Fib是肝脏合成的二聚体，不仅参与凝血，且与炎症反应关系密切。其促进肿瘤的机制[26]：①促进新生血管的生成，并促进炎症因子分泌，有利于肿瘤细胞远处转移；②Fib升高提示血液呈高凝状态，有利于肿瘤细胞的黏附功能；③可转化为纤维蛋白，发挥肿瘤细胞保护作用。有研究显示，CRC患者中血浆Fib水平显著上调，且与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移呈正相关[17]。Son等[27]对624例CRC患者进行回顾性分析表明，血浆Fib升高与TNM分期呈正相关，且是DFS、OS缩短的独立危险因素。但近期研究显示，Fib升高与CRC患者OS无明显关系[14]。钱香等[17]亦得到了类似的结果，认为Fib水平并不是CRC患者预后的影响因素。本研究多因素Cox回归分析未显示Fib与CRC患者OS有关，符合最新报道结果。可能是与Fib表达特异性较差有关。

FPR是Fib与PA的比值，可综合反映肿瘤患者的凝血功能、营养状况及炎症反应水平。既往研究显示，FPR高表达胃癌患者的低分化程度、肿瘤直径≤3 cm、有脉管侵犯及淋巴管转移比例显著高于FPR低表达患者[8]。信亚晨等[14]在CRC患者中，也得到一致的结论。本研究结果显示，FPR表达水平与TNM分期、浸润深度、淋巴结转移状态呈正相关，与最新报道相符[14]。关于FPR对肿瘤患者的生存率的影响，周航亮等[24]研究显示，FPR>18.00的CRC患者OS显著缩短，多因素分析显示，FPR>18.00患者预后不良的风险是FPR≤18.00患者的3.4倍。信亚晨等[14]比较不同FPR水平CRC患者的预后，结果发现FPR>21.47组OS及5年累积生存率均降低，多因素校正后FPR>21.47是CRC患者预后不良的独立危险因素。Fan等[23]亦认为，FPR降低有利于CRC患者生存率的改善。本研究多因素Cox回归分析显示，FPR>22.35是CRC患者累积生存的独立危险因素，提示FPR升高与患者不良预后有关。可能是由于FPR越高，提示炎症反应较强，持续的炎症反应促进肿瘤远处转移；血液高凝有利于肿瘤细胞黏附于血管内皮，转移至远处器官；而营养过度消耗甚至呈恶病质状态能降低机体的免疫监视、防御功能，有利于肿瘤细胞免疫逃逸，综合原因导致预后较差。本研究ROC曲线显示，FPR以22.35为临界值，预测CRC患者5年内死亡的AUC高达0.853，且敏感度和特异度均较高，提示具有较高的预测价值。

综上所述，FPR水平与CRC患者预后有关，其以22.35为临界值对CRC患者生存率具有较好的预测作用，且FPR检测方便，费用较低，有助于临床对CRC患者预后的早期评估。本研究还存在以下局限性：①未对FPR变化进行动态监测；②如何将本研究结果转化为临床应用，需进一步探讨。