双倍剂量质子泵抑制剂联合阿莫西林疗法补救治疗幽门螺杆菌感染的疗效及安全性分析

张晚晴，孙大勇，胡晶晶，舒晴，王成文

我国为幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染大国，感染率约为40%～60%，感染者约15%～20%发生消化性溃疡，5%～10%发生H.pylori相关消化不良，约1%发生胃恶性肿瘤(胃癌、黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤)，但所有Hp感染者几乎均存在慢性活动性胃炎。H.pylori感染造成了沉重的疾病负担。此外，H.pylori感染与不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性荨麻疹等多种肠外疾病的发生有着密切的联系。2015年《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》及我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》均指出，无论有无症状及并发症，H.pylori感染是一种感染性疾病，根除对象可扩张至无症状感染者。根除H.pylori可缓解胃炎，治愈消化性溃疡，防止其复发，逆转早期MALT淋巴瘤，降低胃癌发生风险。我国H.pylori感染率高，已经是突出的公共卫生问题。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐含铋剂的四联方案(PPI+铋剂+两种抗生素)作为根除Hp的一线治疗方案。但近年来H.pylori对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星耐药率逐年上升[19]，导致我国H.pylori根除率逐年下降。初治失败者的补救治疗方案有限，且可选择方案中药物副作用较大。如何克服H.pylori耐药、提高根除率已成为国内外研究热点[28]。多个临床研究表明H.pylori对阿莫西林耐药率极低[20]，且维持胃内高pH值可有效提高阿莫西林的作用效果。近些年消化界学者开始重视及探索高剂量质子泵抑制剂联合一种敏感抗生素的二联疗法对H.pylori的疗效。已有研究结果表明，二联疗法与含铋剂四联疗法对H.pylori有着相同的根除效果及良好的安全性[1-3,5,7,9-12]，并在即将发表的第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识意见中肯定了大剂量二联方案的有效性及安全性。但鲜有文章针对二联疗法作为补救治疗措施的有效性及安全性进行报道[4,6,8]。本研究将针对H.pylori根除失败患者，采用二联疗法作为补救治疗，评估疗效及不良反应发生率，以期为H.pylori根除失败患者提供一个新的有效方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年8月至2021年8月深圳大学附属第一医院暨深圳市第二人民医院消化内科门诊及病房诊治的H.pylori感染初治失败患者。共计招募75例患者入组，其中男姓40人，女性35人，平均年龄45岁，所有患者距离前次根除H.pylori治疗时间均大于3个月以上。本研究方案经深圳市第二人民医院伦理委员会批准，所有入选者均签署知情同意书。

入选标准：1)年龄≥18周岁、≤70周岁、男女均可；2)既往至少接受过一次规范H.pylori根除治疗；3)治疗结束4周以上，临床证实仍有H.pylori感染[17]。

排除标准：1)一个月内使用过抗生素、PPI、铋剂或非甾体类抗炎药等；2)怀孕或哺乳期；3)对研究中使用的药物过敏；4)服用氢氯吡格雷等与实验药物有配伍禁忌的药物；5)合并有严重的基础疾病(如肝肾功能不全)或其他可能导致治疗无效的疾病；6)伴有胃肠道手术史、或近期其它类型手术史；7)有家族遗传病史、精神疾病史等；8)研究对象正在参与其它研究课题；9)研究人员认为其它原因不适合继续临床试验者。

终止治疗标准：(1)治疗期间出现严重不良反应，患者无法耐受；(2)治疗期间出现其他疾病干扰本次治疗者；(3)失访；(4)治疗期间妊娠。

1.2 实验方法

用药方案：艾司奥美拉唑镁肠溶片 20 mg每日四次 三餐前30分钟以及睡前服用；阿莫西林胶囊 0.75 g每日四次 三餐后30分钟以及睡前服用；疗程14天。

初始治疗分组(按使用抗生素分组)：(1)阿莫西林组，包括：阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+多西环素、阿莫西林+左氧氟沙星；(2)不含阿莫西林组，包括：丽珠胃三联、四环素+呋喃唑酮、克拉霉素+多西环素；(3)多次根治组，指既往2次或2次以上根除幽门螺杆菌者；(4)方案不详组(该组受试者既往外院就诊，且就诊记录无法获取，未能明确得知治疗方案)。

1.3 疗效判定

治疗结束4周后复查13C/14C-尿素呼气试验(UBT)，具体检测方法按药盒说明书进行，阴性即判定根除成功，阳性为根除失败。疗效判定采用按完成治疗(PP)分析方法进行评估，以H.pylori感染治疗成功的百分数表示，通过根除率判定该方案的疗效。

图1 临床试验流程图

1.4 统计学分析

分类变量(不良反应发生率、根治成功率)的组间比较采用 Fisher 精确检验；双侧P<0.05 表示有统计学意义,数据釆用SPSS 20.0软件进行统计分析。

2 结果

2.1 治疗效果

2.1.1 75例受试者中，1例因过敏性皮疹退出试验，未完成试验3人，失访3人，实际完成68人(90.67%)。根除成功人数59人，根除失败人数9人，根除成功率86.76%。

2.1.2 根除失败共9人，分布在初治方案为不含阿莫西林组(4例)、含阿莫西林组(3例)、方案不详组(1例)、多次根治组(1例)，各组二联疗法补救治疗根除成功率(见表1)无明显统计学差异(P>0.05)。

表1 实验入组患者治疗描述 [n(%)]

2.1.3 初治方案含阿莫西林共23人，其中根除成功20人，根除成功率86.96%。

与总体成功率86.76%无明显统计学差异(P>0.05)。

2.2 不良反应

二联疗法出现不同程度的不良反应，包括：腹泻(1例)、轻微上腹痛(1例)、头晕记忆力差(1例)等，不良反应发生率4.41%(3/68)。仅有一例患者因皮肤过敏停药，停药后不良反应可迅速缓解，无严重不良反应发生。部分受试者服药后复查肝肾功能、血常规，均未见肝肾功能损害及骨髓抑制。

在初治过程中，3例因无法耐受药物副作用而停药，1例出现过敏反应停药，1例出现上腹痛、恶心，1例出现腹痛、口苦、饥饿感，1例大便次数增多、恶心，1例出现腹泻、腹痛。不良反应发生率11.76%(8/68)。与二联疗法比两组不良反应发生率差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 不良反应发生情况 (n)

3 讨论

H.pylori根除失败的可能原因有：(1)H.pylori耐药；(2)H.pylori定植部位，胃底和窦体交界处定植的H.pylori不易被清除；(3)患者服药依从性差；(4)根除H.pylori治疗方案不规范。其中H.pylori对抗生素的耐药率逐年上升是导致根除率下降的主要原因。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》指出，H.pylori原发耐药率克林拉霉素20%～50%，甲硝唑为40%～70%，左氧氟沙星为20%～50%。与上述3种抗生素高耐药率相反，目前我国H.pylori对阿莫西林(0%～5%)、四环素(0%～5%)和呋喃唑酮(0%～1%)的耐药率仍很低，这些抗生素应用后不容易产生耐药，因此治疗失败后仍可应用。艾司奥美拉唑和阿莫西林副作用少，临床易获得，因此我们选用加倍剂量艾司奥美拉唑联合阿莫西林作为补救治疗的主要药物之一。

初治方案中有23例采用含阿莫西林的四联方案，其治疗失败后选用二联疗法作为补救治疗仍有较高的根除率。结果表明，初治含有阿莫西林者仍可以选择二联方案做为补救治疗。多次根除失败组受试者多有慢性糜烂性胃炎、消化性溃疡、胃癌家族史等病史，有根除H.pylori绝对或相对适应症，部分受试者因感染H.pylori导致严重心理压力，迫切要求根除H.pylori，该组受试者采用二联疗法同样也有良好的治疗效果。二联疗法有着优秀疗效的机制可能在于：(1)胃内pH值增加。胃内pH值与PPI的服用剂量和时间间隔相关，高频次给药可以有效抑制胃酸分泌，增加胃内pH>6的时间，防止阿莫西林在低pH环境下降解。艾司奥美拉唑受CYP2C19基因多态性影响较小，能更有效的提高胃内pH。(2)阿莫西林的有效血药浓度增加。阿莫西林的杀菌效果具有时间依赖和pH依赖性，将阿莫西林的给药频次增加至每天4次，能维持更好的阿莫西林血药浓度，延长药物浓度保持在最小抑菌浓度(MIC)以上的时间。从而提高阿莫西林的杀菌效果。(3)受试者依从性好。本研究结果显示二联疗法不良反应明显减少，且研究者通过定期电话随访方式提醒受试者按时服药，较初治治疗过程中自行服药有着更好的依从性。

本次研究值得一提的是，多次根除失败组仍然取得了较高的再根除率。分析其原因可能为：(1)该组别中2位受试者既往治疗过程中因药物副作用大无法完成足疗程服药，而二联疗法治疗过程中仅出现轻微不良反应(上腹痛)和无明显不良反应，可足疗程完成用药，因此二联疗法效果良好。(2)7位受试者中有2位既往服药方案不详、2位两次治疗方案均为“丽珠胃三联”，考虑存在治疗方案不规范、依从性欠佳等情况。而二联疗法治疗过程中通过电话随访的方式监督及指导受试者服药，可明显提高服药依从性。因此采用二联疗法仍可取得良好治疗效果。(3)有1例受试者既往曾行8次根除H.pylori治疗，抗生素选择包括阿莫西林、呋喃唑酮、克林霉素、甲硝唑等，此次二联疗法仍然根除失败，此例受试者将进行细菌培养、分型等进一步研究。

本研究中，初治方案不良反应包括过敏、腹痛、恶心、口苦、腹泻、腹痛等，甚至有受试者因无法耐受不良反应而停药。不良反应发生率高导致受试者依从性差，可能是影响根除率的重要原因之一。在二联疗法中，仅有一例因皮肤过敏停药。其他不良反应表现为大便稀烂、腹痛、头晕，这些不良反应轻微、短暂，停药后即消失，不影响患者依从性。二联疗法的副作用小于传统四联疗法的原因在于，二联疗法摒弃了传统四联疗法中药物副作用较大的药物，如铋剂、克拉霉素、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮等[22-24]，仅保留PPI、阿莫西林两种药物，该两种药物临床应用经验丰富，不良反应发生率低。

研究结果显示，有9名(13.23%)受试者治疗失败，此类患者幽门螺杆菌耐药的机制目前尚不明确，除了细菌对阿莫西林耐药、服药依从性差以外，还可能与细菌的毒株、细菌在胃内定植方式不同等多种因素有关。本中心将对此类受试者做进一步研究，以期获得治疗失败的线索。

我们的研究表明，双倍剂量质子泵抑制剂联合阿莫西林的二联疗法可作为幽门螺杆菌根除失败的有效补救治疗方案，该方案有副作用小、根除率高等优点。已有临床研究表明，二联疗法对H.pylori初治患者有着与传统含铋剂四联疗法相同的疗效及更小的不良反应。未来将对此开展进一步临床研究。

本研究采用自身对照的病例系列研究(Self Controlled Case Series,SCCS)的方法，不需要另外寻找对照组。同时，自身匹配又解决了很多混杂因素影响，特别是在药物不良反应方面，有着更好的自身对照效果。

本研究仍有其局限性，存在以下问题：(1)部分患者青霉素皮试阴性，但服药后出现皮疹，考虑与阿莫西林引起的IV型迟发型过敏反应有关[26]；(2)用药频率高导致患者的依从性下降；(3)试验病例数少、未设置标准对照组、未对年龄、性别等因素详细分组作为影响因素进行分析。未来仍需更多更大样本量的随机对照研究进一步验证二联疗法的临床疗效。

H.pylori感染是一种感染性疾病，国内外共识均强调重视提高首次根除的成功率，选择敏感的抗生素对成功根除H.pylori十分关键。因此可在有条件的情况下进行分子生物学检测和药物敏感性检测，以指导个体化根除治疗方案，从而提高首次根除成功率和指导补救治疗抗菌药物的选择。

我国H.pylori感染基数大，抗菌治疗是主要治疗方法，但治疗难度日益增加，且存在复发率高、难以群体防治的不足，而H.pylori疫苗有望解决这一问题。随着对H.pylori疫苗研究的不断深入，人们已认识到研制安全有效的H.pylori疫苗是可行的，目前存在的疫苗种类有全菌疫苗、亚单位疫苗(基因工程疫苗)、活载体疫苗和DNA疫苗等，但还有实验研究、免疫机制、免疫佐剂与呈递系统及临床研究等多方面有待进一步研究[29]。

随着对H.pylori认识的深入，不断有新的疗法可供临床医生选择。如头孢呋辛(青霉素过敏者可选择)、利福布汀、米诺环素的使用，使抗生素耐药的紧张局势得以缓解。新型抑酸药物-钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的诞生，在H.pylori治疗上有着良好的应用前景。除此之外，公共卫生部门应加强H.pylori防治知识科普，提倡使用公筷。预防与治疗多种举措齐头并进，才能早日实现H.pylori感染率的下降。