基于磁共振小肠造影影像组学预测小肠克罗恩病活动性炎症

吴红红，崔颖，江洋，赵宇飞，于谦，彭新桂

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是一种非特异性肠道炎症性疾病，以慢性和复发性为疾病特征。亚太地区人口发病率约为1.37/10万，并且近年来在我国呈逐渐上升趋势[1]。其发病机制目前尚不清楚，目前多数研究认为其可能与自身免疫异常有关[2]。目前药物治疗是CD最常用、最有效的治疗方法，但CD是否存在活动性炎症，其治疗方法却是不同的[3]，因此，准确诊断CD活动性炎症对患者病情的评估和临床治疗方法的选择具有重要意义。

CD的常用检查方法包括内镜检查、小肠钡剂灌肠造影检查、小肠计算机断层成像(computed tomography enterography，CTE)和磁共振小肠造影(magnetic resonance enterography，MRE)[4]。CTE及MRE检查不仅可以观察肠壁情况，还可以观察肠腔内外的情况，比如肠瘘、腹腔脓肿、淋巴结是否肿大等，MRE检查较CTE具有更高的软组织分辨率以及无电离辐射等优点，更有利于CD患者的长期评估和随访[5-6]。但是，CTE及MRE诊断是否存在活动性炎症还受限于诊断经验及主观评价。近年来，影像组学作为人工智能的一个领域，是从医学图像中提取大量定量特征的绝佳工具，并以统计学和机器学习方法筛选最有价值的特征用以训练机器学习模型，旨在达到更为准确、客观的诊断[7]。本研究旨在建立并验证基于磁共振小肠造影延迟增强图像的影像组学模型对CD活动性炎症的诊断效能，为CD患者个体化精准治疗提供影像学依据。

材料与方法

1.研究对象

本研究已获得东南大学附属中大医院医学伦理委员会批准(批准号：2021ZDSYLL163-P01)。回顾性分析2017年1月-2021年1月行MRE的194例患者的病例资料。纳入标准：①本院诊断为CD；②末端回肠有病灶；③MRE检查与C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)等实验室检查之间的时间间隔小于2周；④患者克罗恩病活动指数(Crohn's disease activity index,CDAI)等临床资料完整。排除标准：①肠道准备不充分或成像质量差影响病变肠段评估；②患有小肠肿瘤或其他盆腔疾病。最终纳入82例CD患者，包括中-重度活动期44例，无-轻度活动期38例。

2.磁共振小肠造影检查

在行MRE检查前患者禁食6～8 h，前一天晚上需进行清肠：口服3000～4000 mL等渗聚乙二醇电解质溶液(和爽，深圳万和制药有限公司)。磁共振检查前1 h需均匀口服2000 mL 2.5%等渗甘露醇溶液(伸宁，南京正大天晴制药有限公司)。并在检查前10 min肌肉注射盐酸消旋山莨菪碱注射液(6-542，杭州民生药业有限公司)10 mg以减少胃肠道蠕动。所有患者均采用3.0T MRI仪(Philips Ingenia II，荷兰)和16通道体部相控阵线圈，取仰卧、头先进位。MRE扫描序列主要包括：T2WI快速自旋回波(TSE)序列；T1WI mDixon序列；扩散加权成像(diffusion weigh-ted imaging，DWI)，采用EPI序列；多期增强T1WI，采用mDixon序列，行平扫期、动脉期(对比剂注射后25～30 s)、静脉期(对比剂注射后60～70 s)、延迟期(约对比剂注射后4 min)扫描。各序列扫描参数见表1。采用双通道高压注射器(MEORAO， 康高实业有限公司)注入对比剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA，广东康臣药业有限公司)，剂量0.2 mmol/kg，注射流率2 mL/s[8]。

表1 磁共振成像序列及参数

3.磁共振图像分析及MaRIA指数

采用克罗恩病磁共振活动性指数(magnetic resonance index of activity，MaRIA)作为本研究的参照标准，其计算公式为MaRIA=1.5×肠壁厚度+0.02×RCE+5×水肿+10×溃疡[9]。计算方法如下：①肠壁厚度(mm)；②相对强化程度(relative contrast enhancement，RCE)，计算公式如下：RCE=100×[(WSI增强后-WSI增强前)/WSI增强前]/(噪声SD增强前/ 噪声SD增强后)，WSI增强前及噪声SD增强前为平扫期肠壁信号强度及背景噪声的标准差值，WSI增强后及噪声SD增强后为静脉期肠壁信号强度及背景噪声的标准差值，二者均测量3次取其平均值。当肠壁表现为分层强化时，将ROI放置在粘膜层，因为此时粘膜层强化最明显[10]；③肠壁是否水肿(肠壁信号值是否高于同层腰大肌信号值，是：1分，否：0分)；④粘膜溃疡(粘膜表面的局限性凹陷，是：1分，否：0分)。MaRIA<7分被认为是病变肠段处于非活动期，≥7分且<11分被认为是轻度活动期，≥11分被认为是中-重度活动期[11]。本试验将患者分为无-轻度活动性(阴性)和中-重度活动性(阳性)两组来进行研究。

4.影像组学分析

①图像分割：由上述两位放射科医生使用软件ITK-SNAP 3.8.0(https：//www.itksnap.org)在冠状面延迟增强图像上沿异常增厚强化肠段轮廓手动绘制感兴趣区，勾画过程中注意避开肠腔内空气或对比剂、肠腔外脂肪等(图1)。当两位医生意见不一致时，另一名具有18年腹部影像诊断经验的放射科医生进行评估和校正。

图1 ROI勾画示意图。男，38岁，克罗恩病末端回肠受累，在增强延迟期MR图像上沿病变肠段在每个连续层面上勾画。a、b)延迟期病变肠段ROI勾画前后图像；c)基于病变肠段体积的3D图像。

②特征提取、降维及模型建立：使用PyRadiomics 3.0.1(https://www.radiomics.io/pyradiomics.html)在感兴趣区中进行特征提取，包括一阶统计(first order statistics)、形状(shape)、灰度共生矩阵(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度相关矩阵(gray level dependence matrix，GLDM)、灰度游程矩阵(gray level run length matrix，GLRLM)、灰度区域大小矩阵(gray level size zone matrix，GLSZM)、邻域灰度差分矩阵(neighbourhood gray-tone difference matrix，NGTDM)等组学特征。

使用FeAture Explorer Pro(0.3.6版本)从数据集中按7：3比例随机选取58例作为训练集(31例阳性，27例阴性)，另外24例作为独立测试集(13例阳性，11例阴性)。为更好地探索不同特征与组别之间的相关性，对特征矩阵进行归一化处理：计算每个特征向量的均值和标准差，每个特征向量减去平均值，再除以标准差。删除皮尔森相关系数大于0.99的特征对以降维。采用递归特征消除对特征进行选择。

基于选定的影像组学特征，采用Logistic回归建立二分类影像组学模型来区分无-轻度活动期与中-重度活动期肠段。影像组学研究流程图如图2所示。

图2 影像组学流程示意图。

结 果

5.统计分析

采用SPSS 23.0统计软件及Python(3.7.6)进行统计分析，P<0.05认为差异具有统计学意义。符合正态性及方差齐性的资料采用独立样本t检验进行分析，不符合正态性或方差齐性即采用非参数秩和检验(Mann-WhitneyU检验)。采用Logistic回归对选定的特征进行模型建立。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析影像组学模型的诊断性能。

1.一般资料

训练集包括58名患者，男女比例为38：20，平均年龄为31(22，48)岁；测试集包括24名患者，男女比例为19：5，平均年龄(34±15)岁。45%(37/82)的患者CDAI<150分，46%(38/82)的患者MaRIA<11分。患者人口统计学和临床资料见表2。

表2 克罗恩病患者一般基线资料

2.影像组学分析结果

在训练集中共提取到374个特征，包括：14个形状特征(shape)，18个一阶特征(first order)； 22个灰度共生矩阵(Gray level co-occurrence matrix，GLCM)特征，320个小波变换特征(wavelet)。删除相关系数大于0.99的冗余特征后，得到308个特征，通过递归特征消除，最终选择3个特征(图3a、b)，通过logistic回归建立预测模型：

活动性炎症影像组学模型= 1.248×wavelet-HLL_firstorder_Kurtosis + 0.717×wavelet-LLL_firstorder_90 Percentile+ 1.116 × wavelet-LLL _glcm_Joint Average

3.影像组学模型的诊断效能

本研究影像组学模型对无-轻度活动性与中-重度活动性的预测概率如图3c、d所示。训练集与测试集对无-轻度活动性与中-重度活动性的诊断效能如图3e所示。训练集的曲线下面积(area under curve，AUC)为0.953(95%CI：0.8949～0.9938)，敏感度为90.3%，特异度为88.9%，测试集的AUC为0.881(95%CI：0.7109～0.9926)，敏感度为84.6%，特异度为81.2%。

图3 a、b)分别为训练集和测试集选定特征的热图；c、d)分别为训练集和测试集对克罗恩病无-轻度活动性与中-重度活动性的预测概率；e)影像组学模型对克罗恩病无-轻度活动性与中-重度活动性的诊断效能。

讨 论

本研究基于MRE延迟增强图像建立了一个预测克罗恩病无-轻度活动性与中-重度活动性的影像组学模型，该影像组学模型对二者的区分具有极好的诊断效能，并且敏感度及特异度也较高。

影像组学的发展改变了放射诊断医师利用影像图像对疾病诊断的方式[12]。影像组学从医学图像感兴趣区中提取大量定量特征，除了从原始图像中提取形状、一阶直方图、纹理特征等基础信息，还能提取出更为精准的小波变换特征，这些是诊断医师无法用肉眼观察到的[13]。影像组学已成功地应用于评估克罗恩病纤维化及狭窄等[14-17]，其从感兴趣区内提取整体及微观图像特征，并且部分研究证实这些特征与病理结果或实验室指标具有一定的相关性，能够无创地评估病变肠段的纤维性狭窄程度。其中Li等[14]以病理组织活检为金标准，比较了不同CT机器、不同病变肠段、不同炎性程度下肠道纤维性狭窄的区别，对临床正确指导患者治疗具有重要意义，此外还将影像组学模型与常规影像进行了比较，得出影像组学比人工阅片具有更高的诊断效能，说明影像组学可以更高效地、有用地对图像进行信息提取。据笔者所知，目前尚无研究使用基于MRE增强图像的影像组学分析评估CD肠道病变的活动性。

本研究采用基于MRE的影像组学方法，对CD患者受累的末端回肠进行ROI勾画及建立模型，从而无创预测病变肠段的活动性。本研究最终筛选出3个影像组学特征，其中wavelet-HLL_firstorder_Kurtosis和wavelet-LLL_firstorder_90 Percentile均属于一阶特征，是基于单体素的，可全局反映病灶内部结构灰度级强度分布状态，而wavelet-LLL _glcm_Joint Average属于二阶特征，是基于双体素的，描述了相邻体素之间的情况，可反映病灶的异质性[18-21]。基于以上特征构建的影像组学模型的诊断效能、敏感度、特异度均较高，在训练集中，AUC可达0.953(敏感度90.3%，特异度88.9%)，测试集中AUC为0.881(敏感度84.6%，特异度81.2%)。有研究[22]报道基于DWI影像组学对末端回肠活动性的判断，但是该研究的AUC(训练集0.801，测试集0.794)明显低于本研究，且特异度较低(训练集60%，测试集54.5%)。此外，本研究影像组学模型仅需要在MRE延迟增强图像进行分析，而放射科医生需要在不同序列以及不同增强时期对图像进行解读，影像组学分析大大提高了MRE对肠段活动性炎症的评估能力，可弥补传统方法在MRE图像上解读肠道活动性的局限性。

本试验尚存在一些局限性：①样本量相对较小，并且数据来自单中心，可能存在选择偏倚；②本试验的金标准不是传统意义上的金标准——内镜检查，而是MaRIA指数，这可能存在一定争议，但MaRIA指数已被广泛证实为克罗恩病活动度和严重程度的最具特征性的MR指标之一；③有部分文献[23]认为从MRI中提取的特征比从CT图像中提取的特征更为复杂，可重复性也更低。但MRE检查由于非入侵式、无辐射等原因，总体上来说更符合患者与医生的临床需求。

本研究建立的基于磁共振小肠造影对比增强延迟期图像的影像组学模型对克罗恩病小肠活动性炎症具有较高的诊断效能，磁共振影像组学特征有潜力成为一种可靠的、无创的且实用的影像学生物标志物，帮助临床医师快速准确判断肠道活动性炎症，指导克罗恩病患者进行个体化治疗，具有广泛的临床应用前景。