乳腺癌不同时期治疗方式的研究进展*

秦 娟 宋 冬

南京医科大学康达学院，江苏省连云港市 222061

乳腺癌主要是由于乳腺上皮组织出现恶性改变，在女性群体中发病率十分高，极大地损害了患者身体健康，且近年来逐渐年轻化，城市女性发病率高于农村女性[1]，因此应当引起女性群体重视。针对不同时期不同类型的乳腺癌患者，更加个性化的治疗手段得到了进一步的认可和推广，也取得了更好的疗效，现对乳腺癌不同时期的治疗方式的研究进展综述如下。

1 外科手术治疗

手术治疗是目前最普遍的治疗方法，手术治疗主要分为保乳手术和前哨淋巴结活检两种手段。

1.1 保乳手术 对早期乳腺癌患者的手术治疗已从早期的改良根治术逐渐过渡到现在的保乳手术，保乳手术在治疗效果与术后乳房重建方面具有一定的优势。据研究表明，基质金属酶MMP-9和糖蛋白CEA均与细胞癌变和转移有一定联系，乳腺癌预后与血清CEA呈负相关[2]，进行改良根治术患者和进行保乳手术的患者血清MMP-9、CEA较手术前降低，且进行保乳手术的患者血清MMP-9、CEA低于进行改良根治术的患者，因此保乳手术较改良根治术降低了乳腺癌转移危险[3]。

保乳手术适合早期乳腺癌患者，其安全性高，手术切口较小，在切除病灶的同时最大限度地保留乳房的外观与形态，保持乳房的美观[4-6]。此外，保乳手术减少了术后并发症的发生[6]，其具有更高的临床价值，值得推广应用，在临床上医师还应根据患者的实际情况(如肿瘤的大小形态、乳房大小等)来选择手术方式[7]。相对于传统的改良根治术，保乳手术的局部复发率较高，为5.0%～10.0%，保乳手术联合化疗和全身性治疗后局部复发率降低，为4.2%[8]，因此在临床上更加推荐保乳手术与其他治疗手段联合治疗。

1.2 前哨淋巴结活检 前哨淋巴活检是一种能够安全有效评估乳腺癌患者是否出现淋巴结转移的微创手术[9]。前哨淋巴结活检示踪技术很大程度上决定了前哨淋巴结的检出率，多层面注射淋巴结示踪剂可以提高检出率，降低假阴性率[10]，调查表明目前我国医院使用最广泛的前哨淋巴结示踪方法为染料(主要为亚甲染，62.73%)，其次是纳米碳(16.36%)和核素联合蓝染料(14.55%)，由于荧光示踪剂(5.45%)的穿透力有限、外渗污染术野和核素(0.91%)配套设施要求高等原因，荧光失踪剂和核素联合染料使用较少[11-12]。

前哨淋巴结活检多应用于淋巴结阴性患者的治疗。淋巴结呈阴性的患者可免除腋窝淋巴结清扫进行SLNB，降低了术后并发症的发生概率，对于腋窝前哨淋巴结出现微转移者或1～2枚腋窝前哨淋巴结宏转移且继续进行全乳放疗及全身系统性治疗的患者也可以免除腋窝淋巴结清扫，而对于有1～2枚前哨淋巴结宏转移但后续不进行全乳放疗和系统治疗以及有3枚以上的SLN宏转移的患者，腋窝淋巴结清扫仍是首要选项[8，13]。

2 新辅助化疗

新辅助化疗是指在手术治疗或手术治疗加放射治疗之前对未发现转移的早期乳腺癌患者进行全身性、系统性的药物治疗，以达到提高保乳率，使肿瘤降期，清除微小转移灶，减少复发可能性，获得肿瘤敏感性信息，指导后续治疗等目的[14-15]。

新辅助化疗是炎症乳腺癌和局部晚期乳腺癌的标准治疗[16]。常见新辅助化疗主要是含紫杉类和(或)蒽环类的二联或三联治疗手段，TE和TEC方案是常用治疗方法。据研究，在治疗Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者时，TEC方案可以改善患者3年生存率，TE方案较TEC方案血液学毒性低，安全性更高[17]。在不良反应方面，比起TEC方案，TE方案的中性粒细胞减少发生率更低，月经恢复率更高，因此TE方案更适于年轻女性和有生育需求的女性[18]。目前关于TEC方案与TE方案的比较缺乏更多的病例支撑，需要临床医师针对患者的情况再进行调整。对于HER2阴性乳腺癌患者，推荐使用蒽环联合紫杉类方案，对于HER2阳性乳腺癌患者推荐使用曲妥珠单抗联合化疗[14]。对于三阴性乳腺癌患者，TAC方案能抑制肿瘤细胞繁殖，减轻药物对人体的伤害，有临床应用前景[19]。此外，患者的依从性也是影响治疗的重要因素，肿瘤医师应加强与患者的沟通，提高治疗的依从性[20]。

3 靶向治疗

相较于化疗，靶向药物有着特异性强、高效且毒副作用低的优点[21]。据靶向药物的相关研究，靶向药物作用机制可分为：(1)以人类表皮生长因子受体Ⅱ为靶点如曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗—药物共轭物；(2)以上皮生长因子受体为靶点如西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼；(3)以酪氨酸激酶抑制剂为靶点如舒尼替尼、索拉非尼；(4)以血管内皮生长因子为靶点如贝伐单抗；(5)以三阴性乳腺癌为靶向如奥拉帕尼、维利帕尼。而对于乳腺癌晚期患者，可将化疗药物、激素疗法或疫苗与靶向药物联合使用，激素疗法与靶向药物联合使用对于激素受体阳性合并人类表皮生长因子受体Ⅱ表达过度患者十分受用，疫苗与靶向药物联合使用如曲妥珠单抗与2C4，可增强抗肿瘤活性又不会发生交叉耐药的情况[22]。靶向治疗对人类表皮生长因子受体Ⅱ阳性等患者有着良好的疗效，值得推广。

4 内分泌治疗

乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，与雌激素有关。近年来内分泌治疗药物的发展改善了乳腺癌患者的预后，内分泌治疗已成为激素受体阳性乳腺癌的主要治疗方案[23]。若转移病灶仅出现在骨组织或软骨组织部位，初次检测为非阳性受体，癌细胞发展缓慢，癌症复发时间间隔超过2年，可以采取内分泌治疗[24]。对于绝经前乳腺癌患者可在化疗时使用戈舍瑞林，防止对卵巢形成伤害，维护乳腺癌患者的生育能力。对于绝经后乳腺癌患者可使用第3代芳香化酶抑制剂[25]。若出现内分泌治疗耐药的情况，可能属于缺乏ERα表达的原发性内分泌治疗耐药，或者是将他莫昔芬转化为Endoxifen的酶活性受损的继发性耐药。对于内分泌治疗耐药乳腺癌患者，可使用CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT信号通路抑制剂、生长因子受体通路抑制剂、雄激素受体抑制剂[23]。

5 放疗

放疗在乳腺癌治疗中有着十分重要的地位，可以降低复发率和死亡率，在保乳手术后进行化疗成为治疗早期乳腺癌的普遍方法。放疗技术从传统的二维切线放射治疗到三维适形放疗再到三维适形调强放疗，逐渐发展成熟，能够做到既控制辐射剂量又尽最大可能保护器官，但仍有其缺点，医师应根据患者的具体情况进行选择[25]。现将乳腺癌不同时期治疗方式的总结概述如下，详见表1。

表1 乳腺癌不同时期治疗方式的总结概述

6 结语

乳腺癌的发病率近年来呈上升趋势[1]，不良的烟酒习惯可能加重了乳腺癌发病率。技术的发展让乳腺癌患者存活率得到了一定提升，但多样的治疗方式仍需普及，据调查显示，全国范围内保乳率不到20%的医院占比达53.6%,在中国欠发达地区、人均国内生产总值(GDP)较低的地区保乳率更低[26]，因此在全国加强对乳腺癌的防治宣传具有十分重要的意义。目前国内在保乳手术术后的局部复发率方面的研究较少，建立更多的样本库，为乳腺癌的治疗提供更多的病例支撑有重要的意义。

前哨淋巴结活检的示踪剂仍存在一定的假阴性率，以及受到新辅助化疗影响等问题，对后续的治疗有一定的影响，对于新辅助化疗与前哨淋巴活检的顺序尚未完全定论，对于腋窝前哨淋巴结阴性的患者，先行新辅助化疗后前哨淋巴结活检的方案在2019版欧洲肿瘤内科学会( European Society for Medical Oncology，ESMO) 临床实践指南中被推荐[13]。通过对前哨淋巴结活检的进一步研究，前哨淋巴结活检一定会使更多的患者获益。

对于新辅助化疗，有研究表明新辅助化疗后的患者的术后复发率较高，意味着治疗的失败[15]，表明新辅助治疗虽然可以缩小肿瘤，降低肿瘤分期，但一定程度上还可能增加肿瘤的复发率，但这还需要更多的病例样本去证实。此外，新辅助化疗中使用的蒽环类药物对心脏有一定的毒性，如何减轻毒副作用也是亟须解决的问题。

靶向治疗提高了乳腺癌患者的生存率，可以从根本上起到抑制肿瘤细胞生长的作用，且减小了对正常细胞的损伤，同时，靶向药物的易产生耐药性、单药疗效不明显等问题，制约了其在临床上进一步的应用。近年来随着医保制度的发展，曲妥珠单抗、拉帕替尼等乳腺癌靶向药物纳入医保范畴，价格也有了大幅度的降低，但靶向药物价格仍然超过普通家庭的承受范围。内分泌治疗提高了激素受体阳性乳腺癌患者的生存获益，但内分泌治疗过程中患者普遍会出现耐药性的问题，近年来靶向药物的发展与应用进一步改善了患者的治疗情况，对患者更加个性化的内分泌治疗正在进一步探索中。

放疗技术逐渐成熟，传统的常规放射治疗技术误差大，对人体器官伤害大，多数地区已废弃不用，目前大部分医院使用的三维适形调强放疗能在控制辐射剂量的同时尽可能减少对人体的损害，提高治疗的准确性和高效性。同时，在保乳手术后应用同步加量调强放疗有助于疗效的巩固，提高患者的生存率[27]，值得推广应用。

在治疗乳腺癌患者的同时，医师也应重视患者的心理状况尤其是晚期乳腺癌患者，加强与患者和患者家属的沟通，缓解患者焦虑情绪，从而提高患者的依从性，增加治疗的可能性。